AVISOS
Potencialmente Fatal, Reações às Sulfonamidas: Mortes ocorreram, embora raramente, como um resultado de reações graves às sulfonamidas (zonisamide é uma sulfonamida), incluindo síndrome de Stevens – Johnson, necrólise epidérmica tóxica, necrose hepática fulminante, agranulocitose, anemia aplástica e outras discrasias sanguíneas. Estas reacções podem ocorrer quando uma sulfonamida é readministrada independentemente da via de administração., Caso ocorram sinais de hipersensibilidade ou outras reacções graves, deve interromper-se imediatamente a administração de Zonisamida. A experiência específica com a reacção adversa tipo sulfonamida à Zonisamida é descrita a seguir.deve considerar-se a interrupção do tratamento com ZONEGRAN em doentes que desenvolvam uma erupção cutânea sem explicação aparente. Se o fármaco não for interrompido, os doentes devem ser observados frequentemente. Foram notificadas sete mortes por erupção cutânea grave nos primeiros 11 anos de comercialização no Japão. Todos os doentes estavam a tomar outros medicamentos para além da Zonisamida., Na experiência pós-comercialização do Japão, um total de 49 casos de SJS ou dez foram relatados, uma taxa de notificação de 46 por milhão de pacientes-anos de exposição. Embora esta taxa seja maior do que os antecedentes, é provavelmente uma subestimação da verdadeira incidência devido à sub-notificação. Não houve casos confirmados de SJS ou dez nos programas de desenvolvimento norte-americanos, europeus ou japoneses.nos ensaios controlados aleatorizados realizados nos EUA e na Europa, 6 dos 269 doentes tratados com Zonisamida (2, 2%) interromperam o tratamento devido a erupção cutânea em comparação com nenhum dos doentes tratados com placebo., Em todos os ensaios realizados durante os EUA e o desenvolvimento europeu, foi notificada erupção cutânea que levou à interrupção da Zonisamida em 1, 4% dos doentes (12, 0 acontecimentos por 1000 doentes-ano de exposição). Durante o desenvolvimento japonês, foi notificada erupção cutânea grave ou erupção cutânea que levou à interrupção do fármaco em estudo em 2, 0% dos doentes (27, 8 acontecimentos por 1000 doentes / ano). A erupção cutânea geralmente ocorreu no início do tratamento, com 85% relatados em 16 semanas nos estudos dos EUA e europeus e 90% relatados em duas semanas nos estudos japoneses. Não houve uma relação aparente entre a dose e a ocorrência de erupção cutânea.,foram notificados dois casos confirmados de anemia aplástica e um caso confirmado de agranulocitose nos primeiros 11 anos de comercialização no Japão, taxas superiores às taxas de base geralmente aceites. Não houve casos de anemia aplástica e dois casos confirmados de agranulocitose nos programas de desenvolvimento americano, europeu ou japonês. Não existe informação adequada para avaliar a relação, se existir, entre a dose e a duração do tratamento e estes acontecimentos.,com ZONEGRAN ocorreu uma reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS)/hipersensibilidade multi-órgão
reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), também conhecida como hipersensibilidade multi-orgânica. Alguns destes acontecimentos foram fatais ou potencialmente fatais. Vestido tipicamente, embora não exclusivamente, apresenta febre, erupção cutânea, linfadenopatia e/ou inchaço facial, em associação com outro envolvimento do sistema de órgãos, tais como hepatite, nefrite, anomalias hematológicas, miocardite, ou miosite, por vezes assemelhando-se a uma infecção viral aguda., A eosinofilia está frequentemente presente. Esta desordem é variável em sua expressão, e outros sistemas de órgãos não notados aqui podem estar envolvidos. É importante notar que as manifestações precoces de hipersensibilidade (por exemplo, febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que não seja evidente erupção cutânea. Se estes sinais ou sintomas estiverem presentes, o doente deve ser avaliado imediatamente. ZONEGRAN deve ser interrompido se não for possível estabelecer uma etiologia alternativa para os sinais ou sintomas.,
Oligohidrose e hipertermia em doentes pediátricos
Oligohidrose, por vezes resultando em AVC térmico e hospitalização, é observada em associação com Zonisamida em doentes pediátricos.durante o programa de desenvolvimento pré-aprovação no Japão, foi notificado um caso de oligohidrose em 403 doentes pediátricos, uma incidência de 1 Caso por 285 doentes-ano de exposição. Apesar de não haver casos relatados nos programas de desenvolvimento dos EUA ou da Europa, menos de 100 pacientes pediátricos participaram desses ensaios.,nos primeiros 11 anos de comercialização no Japão, foram notificados 38 casos, uma taxa estimada de notificação de cerca de 1 Caso por 10 000 doentes-ano de exposição. No primeiro ano de comercialização nos EUA, foram notificados 2 casos, uma taxa estimada de notificação de cerca de 12 casos por 10 000 doentes-ano de exposição. Estas taxas são subestimadas da verdadeira incidência devido à sub-notificação. Houve também um relatório de insolação num paciente de 18 anos nos EUA.estes casos caracterizaram-se por uma diminuição da sudação e por um aumento da temperatura corporal acima do normal., Muitos casos foram relatados após a exposição a temperaturas ambientais elevadas. Insolação, requerendo hospitalização, foi diagnosticada em alguns casos. Não houve relatos de mortes.os doentes pediátricos parecem ter um risco aumentado para oligoidrose e hipertermia associadas à Zonisamida. Os doentes, especialmente os doentes pediátricos, tratados com ZONEGRAN devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de sinais de diminuição da sudação e aumento da temperatura corporal, especialmente em condições meteorológicas quentes ou quentes., Deve ter-se cuidado quando a Zonisamida é prescrita com outros fármacos que predisponham os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes fármacos incluem, mas não se limitam a, inibidores da anidrase carbónica e fármacos com actividade anticolinérgica.
o médico deve estar ciente de que a segurança e eficácia da Zonisamida em doentes pediátricos não foram estabelecidas e que a Zonisamida não está aprovada para utilização em doentes pediátricos.,foram notificados miopia aguda e glaucoma de ângulo secundário
miopia aguda e glaucoma de ângulo secundário em doentes a receber ZONEGRAN. A pressão intra-ocular elevada pode levar a sequelas graves, incluindo perda de visão permanente, se não for tratada.os sintomas de
em casos notificados incluíram aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, escurecimento da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intra-ocular. A midríase pode estar ou não presente., Esta síndrome pode estar associada a efusão ciliocoroidal resultando em deslocamento anterior da lente e da íris, com glaucoma de fecho de ângulo secundário. Os sintomas ocorrem tipicamente no prazo de um mês após o início da terapêutica com ZONEGRAN.em contraste com o glaucoma de ângulo estreito primário, que é raro com menos de 40 anos de idade, foi notificado glaucoma de encerramento secundário associado a ZONEGRAN tanto em doentes pediátricos como em adultos. O tratamento primário para reverter os sintomas é a descontinuação de ZONEGRAN o mais rapidamente possível, de acordo com o parecer do médico assistente., Outras medidas terapêuticas, em conjunto com a descontinuação de ZONEGRAN, podem ser úteis. Miopia e fechamento secundário do ângulo glaucoma geralmente resolvem ou melhoram após a descontinuação de ZONEGRAN.
comportamento suicida e ideação suicida
medicamentos antiepilépticos (antiepilépticos), incluindo ZONEGRAN, aumentam o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas em doentes a tomar estes medicamentos para qualquer indicação. Os doentes tratados com qualquer DEA para qualquer indicação devem ser monitorizados quanto ao aparecimento ou agravamento de depressão, pensamentos ou comportamentos suicidas e/ou quaisquer alterações invulgares no humor ou comportamento.,
Pool análises de 199 ensaios clínicos controlados com placebo (mono – e como terapia adjuvante), de 11 de diferentes Modelos, mostrou que os pacientes randomizados para um dos Desfibriladores tinha aproximadamente o dobro do risco (Risco Relativo ajustado 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) de suicidas do pensamento ou do comportamento em relação aos pacientes randomizados para placebo. Nestes ensaios, que tiveram uma duração mediana de tratamento de 12 semanas, a taxa de incidência estimada de comportamento suicida ou ideação de suicídio entre 27.863 doentes tratados com AED foi de 0, 43%, em comparação com 0.,24% entre 16. 029 doentes tratados com placebo, representando um aumento de aproximadamente um caso de pensamento ou comportamento suicida para cada 530 doentes tratados. Nos ensaios clínicos houve quatro suicídios em doentes tratados com fármacos e nenhum em doentes tratados com placebo, mas o número é demasiado pequeno para permitir qualquer conclusão sobre o efeito do fármaco no suicídio.
o risco aumentado de pensamentos ou comportamentos suicidas com AED foi observado logo uma semana após o início do tratamento com AED e persistiu durante a duração do tratamento avaliado., Uma vez que a maioria dos ensaios incluídos na análise não se prolongou para além das 24 semanas, o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas para além das 24 semanas não pôde ser avaliado.
o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas foi geralmente consistente entre os medicamentos nos dados analisados. A constatação de um risco acrescido com AED de diferentes mecanismos de acção e numa série de indicações sugere que o risco se aplica a todos os AED utilizados para qualquer indicação. O risco não variou substancialmente em função da Idade (5-100 anos) nos ensaios clínicos analisados.,a Tabela 3 mostra o risco absoluto e relativo por indicação para todos os fármacos anti-inflamatórios não esteróides avaliados.,cation for antiepileptic drugs in the pooled analysis
| Indication |
Placebo Patients with Events Per 1000 Patients |
Drug Patients with Events Per 1000 Patients |
Relative Risk:
Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients |
Risk Difference:
Additional Drug Patients with Events Per 1000 Patient |
| Epilepsy |
1.,0 |
3.4 |
3.5 |
2.4 |
| Psychiatric |
5.7 |
8.5 |
1.5 |
2.9 |
| Other |
1.0 |
1.8 |
1.9 |
0.9 |
| Total |
2.4 |
4.3 |
1.8 |
1.,9 |
qualquer pessoa que considere prescrever ZONEGRAN ou qualquer outra AED deve balancear o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas com o risco de doença não tratada., A epilepsia e muitas outras doenças para as quais AED são prescritas estão associadas com morbilidade e mortalidade e um risco aumentado de pensamentos e comportamentos suicidas. Caso surjam pensamentos e comportamentos suicidas durante o tratamento, o médico prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas em qualquer doente pode estar relacionado com a doença a ser tratada.,
os Pacientes, seus cuidadores e as famílias devem ser informadas de que AEDs aumentam o risco de pensamentos e comportamentos suicidas e devem ser avisados da necessidade de se estar alerta para o surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, quaisquer alterações incomuns no humor ou no comportamento, ou o aparecimento de ideação suicida, comportamento ou pensamentos sobre selfharm. Os comportamentos preocupantes devem ser comunicados imediatamente aos prestadores de cuidados de saúde (ver advertências, subsecção de Eventos Adversos cognitivos/neuropsiquiátricos).,
acidose metabólica
Zonisamida causa hiercalemia, ausência de anião, acidose metabólica (isto é, diminuição do bicarbonato sérico abaixo do intervalo de referência normal na ausência de alcalose respiratória crónica) (ver precauções, subsecção de testes laboratoriais). Esta acidose metabólica é causada pela perda de bicarbonato renal devido ao efeito inibitório da Zonisamida na anidrase carbónica. Geralmente, a acidose metabólica induzida pela Zonisamida ocorre no início do tratamento, mas pode desenvolver-se a qualquer momento durante o tratamento., A acidose metabólica parece ser geralmente dependente da administração e pode ocorrer em doses tão baixas como 25 mg por dia.
condições ou terapêuticas que predisponham a acidose (tais como doença renal, doenças respiratórias graves, estado epiléptico, diarreia, dieta cetogénica ou medicamentos específicos) podem ser aditivos para os efeitos de redução de bicarbonato da Zonisamida.algumas manifestações de acidose metabólica aguda ou crónica incluem hiperventilação, sintomas não específicos tais como fadiga e anorexia, ou sequelas mais graves incluindo arritmias cardíacas ou estupor., A acidose metabólica crónica, não tratada, pode aumentar o risco de nefrolitíase ou nefrocalcinose. Nefrolitíase tem sido observado na clínica programa de desenvolvimento em 4 % dos adultos tratados com ZONEGRAN, foi também detectada por ultra-som renal em 8% do pediátricos tratados os pacientes que tiveram pelo menos um ultra-som coletados prospectivamente, e foi relatado como um evento adverso em 3 % (4/133) de pacientes pediátricos (ver PRECAUÇÕES, Pedras nos Rins subseção)., A acidose metabólica também pode aumentar o risco de hiperamonemia, particularmente na presença de medicamentos que podem causar hiperamonemia.
A acidose metabólica crónica e não tratada pode resultar em osteomalácia (referida como raquitismo em doentes pediátricos) e / ou osteoporose com um risco aumentado de fractura. De potencial relevância, o tratamento com Zonisamida foi associado a reduções no fósforo sérico e aumentos na fosfatase alcalina sérica, alterações que podem estar relacionadas com acidose metabólica e osteomalácia (ver precauções, subsecção de testes laboratoriais).,a acidose metabólica crónica não tratada em doentes pediátricos pode reduzir as taxas de crescimento. Uma redução na taxa de crescimento pode eventualmente diminuir a altura máxima atingida. O efeito da Zonisamida no crescimento e nas sequelas relacionadas com o osso não foi sistematicamente investigado.recomenda-se a medição dos valores basais e do bicarbonato sérico periódico durante o tratamento. Se a acidose metabólica se desenvolver e persistir, deve considerar-se a redução da dose ou a interrupção da Zonisamida (com redução gradual da dose)., Se for tomada a decisão de continuar os doentes a tomar Zonisamida em caso de acidose persistente, deve considerar-se o tratamento com álcalis.o bicarbonato sérico não foi medido nos ensaios controlados adjuvantes de adultos com epilepsia. No entanto, o bicarbonato sérico foi estudado em três ensaios clínicos para indicações que não foram aprovadas: um ensaio controlado com placebo para profilaxia da enxaqueca em adultos, um ensaio controlado para monoterapia na epilepsia em adultos e um ensaio aberto para tratamento adjuvante da epilepsia em doentes pediátricos (3-16 anos)., Em adultos, as reduções médias do bicarbonato sérico variaram entre aproximadamente 2 mEq/L em doses diárias de 100 mg e quase 4 mEq/L em doses diárias de 300 mg. Em doentes pediátricos, as reduções médias do bicarbonato sérico variaram de aproximadamente 2 mEq/L em doses diárias de acima de 100 mg até 300 mg, até cerca de 4 mEq/L em doses diárias de acima de 400 mg até 600 mg.,
em dois estudos controlados em adultos, a incidência de uma diminuição persistente, emergente do tratamento, do bicarbonato sérico para menos de 20 mEq/L (observada em 2 ou mais visitas consecutivas ou na visita final) foi relacionada com a dose em doses relativamente baixas de Zonisamida. No ensaio de monoterapia com epilepsia, a incidência de uma diminuição persistente, emergente do tratamento, do bicarbonato sérico foi de 21% para as doses diárias de Zonisamida de 25 mg ou 100 mg, e de 43% para uma dose diária de 300 mg., Num ensaio controlado com placebo para a profilaxia da enxaqueca, a incidência de uma diminuição persistente, emergente do tratamento, do bicarbonato sérico foi de 7% para o placebo, de 29% para 150 mg por dia e de 34% para 300 mg por dia. A incidência de bicarbonato sérico persistente e anormalmente baixo (diminuição para menos de 17 mEq/L e mais de 5 mEq/L a partir de um valor de pré-tratamento de pelo menos 20 mEq/L nestes ensaios controlados foi de 2% ou menos.,no estudo pediátrico, a incidência de diminuições persistentes, emergentes do tratamento, do bicarbonato sérico para níveis inferiores a 20 mEq/L foi de 52% com doses até 100 mg por dia, foi de 90% para uma ampla gama de doses até 600 mg por dia e, geralmente, pareceu aumentar com doses mais elevadas. A incidência de um valor persistente de bicarbonato sérico marcadamente baixo foi de 4 % com doses até 100 mg por dia, foi de 18% para um amplo intervalo de doses até 600 mg por dia, e geralmente pareceu aumentar com doses mais elevadas., Alguns doentes tiveram moderadamente grave séricos de bicarbonato diminui para baixo para um nível tão baixo como 10 mEq/L.
relativamente altas freqüências de diferentes graus de gravidade da acidose metabólica observada neste estudo de pacientes pediátricos (em comparação com a frequência e a severidade observados em vários ensaios clínicos de programas de desenvolvimento em adultos) sugerem que os pacientes pediátricos podem ser mais propensas a desenvolver acidose metabólica do que os adultos.,a suspensão abrupta de ZONEGRAN em doentes com epilepsia pode precipitar um aumento da frequência ou do Estado de epilepsia. A redução da Dose ou a descontinuação da Zonisamida devem ser feitas gradualmente.
teratogenicidade
mulheres em idade fértil a quem é administrado Zonisamida devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo eficaz. A Zonisamida foi teratogénica em ratinhos, ratos e cães e embrioletal em macacos quando administrada durante o período de organogénese., Uma variedade de anomalias fetais, incluindo defeitos cardiovasculares, e mortes embrio-fetais ocorreram em níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos em seres humanos. Estes resultados sugerem que a utilização de ZONEGRAN durante a gravidez no ser humano pode apresentar um risco significativo para o feto (ver precauções, subsecção gravidez). Zonisamida só deve ser utilizada durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.,a utilização de ZONEGRAN foi frequentemente associada a acontecimentos adversos relacionados com o sistema nervoso central. O mais significativo destes podem ser classificados em três categorias gerais: 1) sintomas psiquiátricos, incluindo depressão e psicose, 2) lentificação psicomotora, dificuldade de concentração, e de fala ou problemas de linguagem, em particular, palavra-encontrar dificuldades, e 3) sonolência ou fadiga.em ensaios controlados com placebo, 2, 2% dos doentes suspenderam ZONEGRAN ou foram hospitalizados por depressão, comparativamente a 0.,4% dos doentes tratados com placebo. Entre todos os doentes epilépticos tratados com ZONEGRAN, 1, 4% foram descontinuados e 1, 0% foram hospitalizados devido a depressão notificada ou tentativas de suicídio. Em ensaios controlados com placebo, 2, 2% dos doentes interromperam ZONEGRAN ou foram hospitalizados devido a psicose ou sintomas relacionados com psicose, em comparação com nenhum dos doentes tratados com placebo. Entre todos os doentes epilépticos tratados com ZONEGRAN, 0, 9% foram descontinuados e 1, 4% foram hospitalizados devido a psicose notificada ou sintomas relacionados.,a diminuição psicomotora e a dificuldade de concentração ocorreram no primeiro mês de tratamento e foram associadas a doses superiores a 300 mg/dia. Os problemas de fala e linguagem tenderam a ocorrer após 6-10 semanas de tratamento e com doses superiores a 300 mg/dia. Embora na maioria dos casos estes acontecimentos tenham sido de gravidade ligeira a moderada, por vezes levaram à interrupção do tratamento.durante os ensaios clínicos com ZONEGRAN, foram frequentemente notificados acontecimentos adversos do SNC durante sonolência e fadiga., Embora, na maioria dos casos, estes acontecimentos tenham sido de gravidade ligeira a moderada, levaram à interrupção do tratamento em 0, 2% dos doentes incluídos em ensaios controlados. A sonolência e a fadiga tiveram tendência a ocorrer no primeiro mês de tratamento. A sonolência e a fadiga ocorreram mais frequentemente com doses de 300-500 mg/dia. Os doentes devem ser advertidos quanto a esta possibilidade e devem ser tomadas precauções especiais pelos doentes se conduzirem, utilizarem máquinas ou executarem qualquer tarefa perigosa.,
Hiperammonemia e encefalopatia
hiperamonemia e encefalopatia têm sido notificados com o uso pós-comercialização de Zonisamida. O tratamento com Zonisamida inibe a actividade da anidrase carbónica, que pode causar acidose metabólica associada a um risco aumentado de desenvolvimento de hiperammonemia. A hiperamonemia resultante da Zonisamida também pode ser assintomática.,
os riscos de hiperammonemia e várias manifestações de encefalopatia podem aumentar em doentes tratados com Zonisamida e a tomar concomitantemente outros medicamentos que podem causar hiperamonemia, incluindo ácido valpróico ou topiramato (ver precauções). Os doentes com erros de metabolismo inatos ou redução da actividade mitocondrial hepática podem ter um risco aumentado de hiperamonemia com ou sem encefalopatia e este risco pode ser aumentado pela utilização de Zonisamida.medir a concentração sérica de amoníaco se Sinais ou sintomas (p. ex.,, alterações inexplicadas do estado mental, vómitos ou letargia) de encefalopatia. A hiperamonemia resultante da Zonisamida desaparece quando a Zonisamida é descontinuada. A hiperamonemia da Zonisamida pode desaparecer ou diminuir de gravidade com uma diminuição da dose diária.