Antigen-Prezentarea Celule: Potențial de Dovedit und Noi Jucatori in Imunitar Terapii

sistemul imunitar este confruntat permanent cu mutații și auto-, microb-și tumori derivate neoantigens – precum și alte, „necunoscut” antigeni – și are să se diferențieze între self sau nonself., Aceste molecule antigenice (pe bază de proteine sau lipide) trebuie să fie fagocitozate, prelucrate și/sau prezentate în moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) respectiv pe suprafața celulei într-o formă recunoscută pentru a antrena celulele imune, cum ar fi celulele T efectoare, ceea ce duce la activarea lor specifică. Acești „formatori” sunt așa-numitele celule prezentatoare de antigen (APCs), care pot fi împărțite în profesionale (de exemplu, celule dendritice , celule B și macrofage) și APCs neprofesionale (de exemplu, fibroblaste și hepatocite)., În timp ce toate nucleate umane celulele pot prezenta fragmente peptidice din proteine endogene folosind MHC clasa I calea și a le afișa pe suprafata a limfocitelor T citotoxice CD8+, singurul profesionist de tab-uri, cum ar fi DCs, macrofage și de celulele B sunt caracterizate prin capacitatea de a prezenta antigenele exogene folosind MHC clasa a II-a de molecule și de a le prezenta pe MHC clasa a II-a de molecule de CD4+ celule T-helper (TH celule), împreună cu obligația de costimulare molecule, cum ar fi CD86 și CD83 molecule ., Prin urmare, principala diferență între APC profesionale și nonprofesionale este absența MHC clasa II și a moleculelor costimulatoare pe APC nonprofesionale. Recent, s-a descris că cele trei subseturi principale de granulocite (neutrofile, eozinofile și bazofile) par, de asemenea, să poată prezenta antigene exogene celulelor TH naive prin molecule MHC clasa II, ceea ce a dus la sugestia că acestea ar trebui să fie denumite APCs .,numai APC-urile profesionale furnizează toate cele trei semnale (prezentarea antigenului prin molecule MHC, expresia moleculelor costimulatoare și secreția de citokină/chemokină) necesare pentru a antrena și activa celulele T pentru a recunoaște, distruge sau tolera celulele care poartă aceste antigene și, prin urmare, pentru a controla infecțiile virale sau creșterea celulelor canceroase . Macrofagele și DCs internalizează agenții patogeni și resturile celulare prin fagocitoză, în timp ce celulele B utilizează receptorul celulelor B pentru absorbția antigenului., Antigenele sunt prezentate celulelor T împreună cu moleculele costimulatoare necesare pentru a se activa, pentru a obține „licență” pentru a media funcția lor (ajutătoare sau citotoxică) și pentru a produce celule de memorie.DCs sunt cele mai eficiente în prezentarea antigenelor tumorale și virale de origine intracelulară, deoarece au capacitatea de a „prezenta încrucișat” antigene ., Au fost descrise o varietate de subtipuri DC în diferite organe cu caracteristici fenotipice și funcționale diferite care mediază vindecarea rănilor, proinflamarea sau Atacul antiinfecțios sau antitumoral și pot fi utilizate pentru profilarea imună pentru a monitoriza gradul de activare sau suprimare a sistemului imunitar . Plasmacitoidul sau DCs tolerogenice speciale reglează răspunsurile celulelor imune înnăscute și adaptive și contribuie la evitarea reacțiilor autoimune .,tratamentele pe bază de DC au fost aplicate de aproape trei decenii și până în prezent au fost testate cel mai des la pacienții cu melanom malign, cancer de prostată, gliom malign sau cancer cu celule renale . DCs au fost, de asemenea, aplicate în combinație cu celulele ucigașe induse de citokine pentru a trata tumorile gastrointestinale, cancerul pulmonar și cancerul de sân, precum și malignitățile hematologice . Eficacitatea lor clinică a fost semnificativ crescută după ce metodele de generare, cultivare și manipulare pentru a exploata potențialul de activare imună a DCs au fost îmbunătățite ., Protocoalele au fost îmbunătățite substanțial în ceea ce privește optimizarea și standardizarea pentru a crește randamentul celular, reducerea timpului de cultură, procesul de diferențiere și încărcarea antigenului. Recent, acesta a fost descris ca o reprogramare a monocitelor cu vectori lentivirali. exprimându-granulocite-macrofage factor de stimulare a coloniei (GM-CSF), interferon (IFN)-α, interleukina (IL)-4, și antigene va duce la maturizarea DCs și inducerea autocrine și paracrine imunitar efecte împotriva virusului sau leucemie-asociat antigene .,o specialitate a blasturilor leucemice mieloide este capacitatea lor de a se diferenția în „DCs derivat din leucemie” . Aceste DCs pot fi generate ex vivo sau utilizate pentru transferul adoptiv la pacienții cu leucemie. Alternativ, blasturile din organism pot fi transformate în DCs derivate din leucemie după tratamentul cu medicamente aprobate. Această strategie are succes independent de subtipul leucemic, mutația, expresia MHC sau statutul de transplant al pacienților.macrofagele, derivate din aceleași celule progenitoare ca DCs, exprimă MHC clasa II și molecule costimulatoare După activarea de către IFN-γ., De asemenea, acestea circulă în sânge și intră în locurile de infecții sau leziuni tisulare și s-au dovedit a fi implicate în prezentarea încrucișată a antigenilor . Macrofagele pot fi generate in vitro din monocite sau celule progenitoare CD34 în prezența citokinelor, cum ar fi M-CSF și GM-CSF, dar a fost găsită o mare eterogenitate a originii și a funcțiilor specifice țesuturilor, ceea ce face ca standardizarea protocoalelor să fie mai dificilă., Protocoalele pentru generarea APC și macrofage ca produse off-the-shelf din celule stem pluripotente induse sunt în curs de investigare și ar putea deschide un nou câmp pentru generarea și proiectarea macrofagelor pe scară largă pentru a fi utilizate pentru studii clinice .pentru a depăși limitările la generarea de APC convenționale – în special pentru pacienții cu cancer, unde funcționalitatea atât a APC, cât și a celulelor efectoare este afectată – sunt în curs de investigare strategii alternative., Proiectat MHC clasa I deficit de celule K562 sau paramagnetic nanoparticule pe baza artificiale (a) tab-uri au fost proiectate pentru a optimiza și de control T-semnale de celule necesar pentru activare, extinderea, și costimulation prin antigenul leucocitar uman-restricționat complex de peptide și de costimulare semnale . Aceste instrumente fac ca generarea de APCs să fie eficientă din punct de vedere al costurilor, foarte reproductibilă și scalabilă, iar produsele cu celule T generate vor fi capabile să genereze răspunsuri puternice și durabile la pacienții tratați ., Interesant, modificate genetic K562 bazate pe aAPCs au fost recent utilizate ca o sursă inepuizabilă pentru CD19-regizat himeric antigen receptor (AUTO) T-celule de expansiune, deschizând astfel noi domenii de APC aplicație . S-a constatat că această abordare este mai puțin predispusă la variabilitatea expansiunii celulelor T CAR decât o abordare standard bazată pe margele și a dus la apariția celulelor T CAR cu răspunsuri antitumorale puternice în modelele preclinice de leucemie limfoblastică acută și limfom cu celule B.

cunoașterea biologiei APCs, a funcției și reglementării lor și a rolului lor într-un context patologic (de ex.,, în cursul infecției, alergiei, autoimunității, respingerii transplantului sau proceselor imunologice tumorale) este indispensabilă atunci când se utilizează APCs pentru aplicații clinice.,nd de producție sub GMP (Bună Practică de Fabricație) condiții ;

înțelegerea mecanismelor implicate în prelucrarea antigenului si prezentarea va fi o conducere eficientă și durabilă celular și umoral răspunsul imun și va contribui la proiectarea de noi strategii de vaccinare împotriva microbiene sau tumora obiective, pentru rafinamentul imunitar monitorizare, la blocarea APC-mediată „overactivation” de sistemul imunitar, și la dezvoltarea de atractiv și accesorii utile pentru îmbunătățirea condițiilor de noi celule pe baza de terapii.

Autor Contacte

Articol / Publicare Detalii

drepturi de Autor / Doza de Droguri / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate., Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopying, sau prin orice stocare și recuperare a informațiilor de sistem, fără permisiunea în scris din partea editorului.
doza de droguri: autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor stabilite în acest text sunt în acord cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării., Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar folosit.
Disclaimer: declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor., Apariția reclamelor sau / și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul(editorii) își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut sau reclame.