Atorvastatină comparativ cu simvastatină pe baza de terapii în managementul de grave familiale hyperlipidaemias

Abstract

Am atorvastatină comparativ cu simvastatină pe baza de terapii într-un studiu observațional prospectiv de 201 pacienți cu hiperlipidemie severă., Tratamentul cu atorvastatină 10 mg a fost înlocuit cu simvastatină 20 mg, 20 mg pentru 40 mg, 40 mg pentru simvastatină 40 mg plus rășină și 80 mg pentru tratamentul cu simvastatină-fibrat-rășină. Au fost evaluate profilurile lipidice și de siguranță. Atorvastatina a redus colesterolul total de 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL de 38±16-45±18% vs. 31±18-39 de±18% și media geometrică a trigliceridelor cu 29,3–37.3% față de 16,6–24.8%, dar a redus de HDL 11%±47% la 80 mg comparativ cu 16%±34% creștere cu simvastatină pe baza de terapie. LDL țintă <3, 5 mmol/l a fost atins mai des cu atorvastatină (63% vs ., 50%; p< 0, 001). Atorvastatina a crescut media geometrică a fibrinogenului cu 12-20% față de o scădere de 0-6% cu simvastatina (p≪0,001). Efectele secundare au fost observate la 10-36% dintre pacienți, inclusiv un caz de rabdomioliză, iar 36% au întrerupt tratamentul. Aceste date sugerează că atorvastatina este mai eficace decât terapiile actuale pe bază de simvastatină în atingerea țintelor de tratament la pacienții cu hipercolesterolemie familială, dar în detrimentul unei posibile creșteri a efectelor secundare. Această problemă necesită un studiu suplimentar în studiile controlate randomizate.,tratamentul hiperlipidemiilor genetice prezintă o problemă severă în domeniul terapiei cardiovasculare. Mulți pacienți nu reușesc să atingă LDL < 4, 5 mmol/l în terapiile curente. Recent disponibilitatea de atorvastatină, un nou hidroxi-metil-glutaryl-coA reductază (statine) cu capacitatea de scăderea LDL cu până la 60%, și, de asemenea, scăderea trigliceridelor, ar putea permite un număr semnificativ dintre acești pacienți pentru a atinge dorit terapeutic obiectiv de LDL <3.,5 mmol/l și trigliceride <1,7 mmol/l. Acest studiu observațional prospectiv a examinat eficacitatea de atorvastatină în reducerea suplimentară a LDL la pacienții cu insuficiență hyperlipidaemias prin utilizarea de un medicament regim în care atorvastatina a înlocuit patru tratamente utilizate în mod curent în clinică. Acestea au cuprins 20 mg simvastatină, 40 mg simvastatină, simvastatină 40 mg plus colestiramină și terapie triplă cu simvastatină, fenofibrat și colestiramină.acest studiu a fost conceput ca un studiu prospectiv observațional deschis și a primit aprobarea etică., Formatul a fost conceput pentru a maximiza recrutarea.am recrutat 201 pacienți cu hiperlipidemie severă care nu atingeau o țintă LDL de 2, 5 mmol/l. pacienții care nu puteau tolera tratamentul anterior cu statine au fost excluși.

designul studiului

pacienții au fost recrutați în patru grupuri pe baza dozei curente de simvastatină (20 sau 40 mg) și a necesității de colestiramină suplimentară (grupul 3) sau terapie suplimentară cu fibrați și colestiramină (grupul 4). Toți pacienții au urmat o dietă în stadiul II al NCEP, iar complianța a fost monitorizată prin revizie dietetică regulată., Aceasta dieta cuprinde <100 mg/zi de colesterol, cu <20% din totalul de calorii ca grăsimi saturate și >50% glucide. Consumul de alcool a fost < 30 unități/săptămână în toate cazurile. Un profil lipidic complet a fost obținut pe terapia curentă, care a rămas stabilă timp de cel puțin 3 luni. Pacienții și-au oprit medicația curentă timp de 4 săptămâni pentru a permite verificarea profilelor lipidice inițiale numai pe terapia dietetică., După re-investigare, au fost tratați cu atorvastatină 10-80 mg pe un protocol teoretic de reducere a LDL. Fiecare grup de 50 de pacienți a început la terapii noi, după cum urmează: atorvastatină 10 mg de simvastatină 20 mg, 20 mg, 40 mg; atorvastatină 40 mg de simvastatină 40 mg-32 g colestiramină/ zi; și atorvastatină 80 mg pentru tratamentul cu simvastatină 40 mg fenofibrat 200 mg-colestiramină 32 g/zi. După 12 săptămâni, pacienții au fost revizuiți, iar profilurile lipidice și de siguranță au fost repetate., Pacienții au fost rugați să raporteze evaluarea efectelor secundare în timpul studiului, după ce au fost informați că atorvastatina a fost probabil mai eficace decât terapia lor actuală, în ciuda unei doze mai mici de medicament. Parametrii lipidici, fibrinogenul și lipoproteina (a) au fost obținuți din înregistrările anterioare la momentul de 3 luni după inițierea tratamentului cu simvastatină sau a terapiilor combinate.

investigații de laborator

colesterolul Total și trigliceridele au fost măsurate pe un analizor Vitros 950. HDL a fost măsurat după separarea componentelor LDL printr-o metodă de detergent anionic (Sigma Biochemical)., Apolipoproteinele A1, A2, B, lipoproteinele (a) și fibrinogenul au fost măsurate prin analiză turbidimetrică pe un analizor Cobas Fara II. Profilul de siguranță a cuprins evaluarea testelor funcției hepatice: alanin transaminază (ALT), gama-glutamil transferază (GGT) și enzima musculară creatinkinază (CK).

analiza datelor

rezultatele au fost analizate prin testul T al studentului asociat pentru variabilele distribuite în mod normal în întreaga populație. Variabilele care prezintă distribuții înclinate au fost transformate în mod natural logaritmic înainte de analiză., Comparațiile au fost efectuate de Wilcoxon a semnat testul rang pentru orice variabile care au arătat o prejudecată semnificativă chiar și după transformare. Ca testului limita de detectare pentru lipoproteine (a) a fost de 7,5 mg/dl, și de înaltă testului variații sunt frecvente la aceste niveluri scăzute, doar pacienții cu lipoproteine (a) rezultate de două ori limita de detecție au fost analizate. Diferențele în atingerea obiectivelor au fost evaluate prin analiza χ2 cu corecția Yates.

rezultate

demografice

recrutarea a fost de 96% dintre pacienții identificați ca fiind adecvați. Pacienții din cele patru grupuri au fost în mod similar în vârstă de 54,0-56,0±12.,0 ani, iar 50-56% au fost bărbați în fiecare grup. Pacienții cuprins 56% cu certă hipercolesterolemie familială (FH) în funcție de prezența autosomal dominantă istorii de devreme (<60 de ani) a bolii coronariene în familie și, în unele cazuri, tendon xanthomata și 16% cu familial hiperlipidemie combinată (FCH) confirmat prin prezența hiperlipidemiei în alți membri ai familiei. Restul aveau severe poligenică hyperlipidaemias (>8 mmol/l), dar de multe ori au un istoric familial de boală coronariană sau accident vascular cerebral înainte de vârsta de 70 de ani., Caracteristicile inițiale ale pacienților studiați sunt prezentate în tabelul 1.toți pacienții au fost tratați cu simvastatină, 27,8% primind 20 mg, 69,6% primind 40 mg și 2,5% primind 40 mg bd. Terapia suplimentară cu colestiramină a fost luată de 44% dintre pacienți, iar 25% au primit fenofibrat micronizat suplimentar de 200 mg. Terapia cu colestiramină a fost luată la interogatoriu ca plicuri de 2,3×8 g/zi, spre deosebire de cele 4×8 g prescrise inițial. Atorvastatina a fost prescrisă în doze de 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) și 80 mg (25%).,

lipide și apolipoproteine

toți pacienții au revenit la valori de 5% din valoarea inițială a colesterolului total la întreruperea tratamentului. Atorvastatina a fost, în general, bine tolerată și eficace la fiecare grup de pacienți. Rezultatele efectelor sale asupra variabilelor lipidice sunt prezentate în tabelul 2. Atorvastatina a redus colesterolul total de 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL de 38±16-45±18% vs. 31±18-39 de±18%, și media geometrică a trigliceridelor cu 29,3–37.3% față de 16,6–24.8% comparativ cu simvastatină bazate pe regimuri., Atorvastatina a fost mai eficace la doze mai mici decât regimurile pe bază de simvastatină, dar 80 mg nu a fost semnificativ mai bună decât terapia triplă simvastatină-fenofibrat-colestiramină. La 80 mg, atorvastatina a redus semnificativ HDL cu o medie de 11%±47%, cu variații mari ale răspunsului individual comparativ cu o creștere de 16%±34% în cazul terapiilor pe bază de simvastatină. Reducerea HDL <70% valorile inițiale s-au remarcat în 1,5% cu atorvastatină terapia, comparativ cu 0,7% cu simvastatină regimuri., Aceasta poate fi atenuată de o deplasare a profilului HDL către particulele HDL-2 (Lp : A1) care conțin apoA-1 în monoterapie la toate dozele de atorvastatină. Efectele atorvastatinei asupra apolipoproteinelor (apo)A1, A2 și B au fost altfel similare cu cele asupra subfracțiilor lipoproteinelor.un număr de indici ai controlului biochimic lipidic de succes au fost evaluați și sunt detaliați în Tabelele 3 și 4. Atorvastatina a îmbunătățit semnificativ indicii de tratament cu succes la obiectivele LDL de <3,5 mmol/l și < 2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Nu au fost observate diferențe în HDL indicele de saturație (HDL : apoA1 raport) la orice doza, fie cu tratament medicamentos. Atorvastatină îmbunătățit în mod semnificativ numărul de pacienți realizarea LDL (23% vs 10%), LDL : HDL (64% vs. 44%) și apoB : A1 raport (71% vs. 42%) obiective în comparație cu simvastatină (p<0.001), așa cum se arată în Tabelul 4.

alți factori de risc

profilul de siguranță biochimic

rezultatele profilului de siguranță biochimic sunt prezentate în tabelul 2. În cazul atorvastatinei s-a observat o ușoară creștere proporțională cu doza a valorilor ALT și CK., Acest efect a fost semnificativ mai mare decât cel observat în cazul simvastatinei și o creștere semnificativă față de valoarea inițială la toate dozele. În doar câteva cazuri cu simvastatină (6,5%) sau atorvastatină (11%), rezultatele ALT au fost crescute în afara limitelor de referință (55 UI/l). Șase pacienți (3%) au prezentat creșteri ale ALT suficient de severe (>165 UI/l) pentru a justifica reducerea dozei utilizate (patru) sau întreruperea tratamentului (două). GGT a fost crescut semnificativ la cea mai mare doză de simvastatină și la cele mai mari două doze de atorvastatină., Niciunul dintre cazurile de creștere severă a ALT în timpul tratamentului nu a fost asociat cu consumul excesiv de alcool (>30 unități/săptămână). Un pacient a dezvoltat o creștere gravă a CK pe atorvastatină (vide infra).

profilul efectelor secundare

incidența și principalele efecte secundare sunt prezentate în tabelul 5. S-a observat o incidență proporțională cu doza a reacțiilor adverse, iar 36% dintre pacienții cu reacții adverse declarate au cerut întreruperea tratamentului cu atorvastatină. A existat un exces de efecte secundare gastro-intestinale., Diareea a fost remarcat la 14 pacienți, în timp ce 10 pacienți care au dezvoltat o erupție cutanată eritematoasă, cinci pacienți au câștigat rapid în greutate (>3 kg) de-a lungul perioadei de studiu în ciuda sfaturilor dietetice, iar opt au suferit de efuziuni articulare acute și dureri articulare. Patru pacienți au raportat mialgie redusă și doi au avut mai puține dureri de cap după întreruperea tratamentului cu simvastatină.,evenimente adverse grave un pacient a dezvoltat miozită severă, care a marcat limita rabdomiolizei la atorvastatină 10 mg, cu mialgie severă și o creștere semnificativă a CK (×50), fără semne de mioglobinurie sau de deteriorare a creatininei. Acest eveniment s-a rezolvat după 4 săptămâni de la administrarea medicamentului.

Discuții

Pacienții cu insuficiență hyperlipidaemias, dintre care mulți au hipercolesterolemie familială sau familiale combinate hyperlipidaemias au un prognostic nefavorabil, deoarece este dificil de a atinge ținta nivelurile de LDL <3.,5 mmol/l în prevenția primară sau < 2, 5 mmol/l după evenimente sau intervenții chirurgicale cu terapii curente. Puține studii au examinat utilitatea atorvastatinei în tratamentul acestui grup de pacienți. Singurele date provin din studii de control randomizate (RCT) în alte populații în care s-au făcut comparații cu doze similare de alți agenți.2-4 Proiectarea studiului în acest domeniu este dificilă, deoarece RCT-urile placebo pe termen lung sunt lipsite de etică în această populație., Scara necesară a unui studiu randomizat de comparare a medicamentelor a împiedicat utilizarea acestui design într-un singur studiu de centru al unei boli moderat rare. Un design multi-centru ar introduce variabile suplimentare în orice analiză și, prin urmare, necesită încă un număr mai mare. Modele de studiu Crossover sunt superioare la modele de proces deschis, dar cauza dificultăți în recrutare și, prin urmare, părtinire pacient de selecție. Acestea necesită, de asemenea, faze lungi de eliminare multiplă, ceea ce ar pune probleme etice., Studiile randomizate oferă estimări exacte ale efectelor secundare fiziologice, dar subestimează problemele psihologice ale respectării medicamentelor/tabletelor. Conformitatea este un factor semnificativ în practica clinică, în special în condiții asimptomatice, cum ar fi hiperlipidemia, și este cel mai bine evaluată în populațiile de studiu omogene, unde recrutarea poate fi maximizată. Recrutarea în studii controlate randomizate (RCT) de la pacienți eligibili este de aproximativ 30% în centrul nostru și mai puțin dacă o terapie este percepută de acest grup de pacienți bine informat ca fiind mai puțin eficientă., Prin urmare, a fost adoptat un singur centru de recrutare consecutivă pentru a reduce părtinirea site-ului sau a selecției, a maximiza recrutarea și a evita necesitatea de a analiza rezultatele prin intenția de a trata. Studiile de comparație randomizate la scară largă sunt, totuși, esențiale pentru urmărirea rezultatelor inițiale ale acestui tip de studiu.în acest studiu, atorvastatina în doze de 10-20 mg a fost superioară terapiilor pe bază de simvastatină 20-40 mg, deoarece a redus colesterolul LDL cu mai mult decât dublul dozei de simvastatină cu/fără colestiramină., În mod similar, a redus trigliceridele mai mult decât terapia anterioară și a crescut HDL cu 2-5% la cele două doze mai mici mai mult decât s-a obținut în terapia anterioară. Aceste rezultate sunt mai bune la doze mai mici, dar nu mai mari decât cele observate în studiul curbelor comparative ale statinelor la o populație generală, care a arătat echivalența atorvastatinei 10 mg și simvastatinei 20 mg.4

în acest studiu, eficacitatea atorvastatinei 80 mg nu a diferit semnificativ de terapia asociată, reducând colesterolul LDL cu 45%±18% 5,6, spre deosebire de 60% observată în studiile timpurii.,7 s-a observat o reducere cu 11% a HDL comparativ cu valorile inițiale, cu variații individuale mari, în cazul atorvastatinei 80 mg. Efecte similare asupra HDL au fost observate în studiul CURVES.4 Acest grup a publicat anterior date privind efectele atorvastatinei 80 mg timp de 3 luni la 63 de pacienți comparativ cu terapia combinată fenofibrat-simvastatină.,5 în Special, lipide, parametrii s-au îmbunătățit puțin cu tripla terapie, comparativ cu statina-un fibrat terapie combinată, care indică faptul că fie colestiramina terapie a fost interfera cu absorbția altor medicamente, sau că respectarea pacientului cu colestiramină a fost mai rău decât admise.efectele atorvastatinei asupra trigliceridelor observate într-un studiu la 56 pacienți hipertrigliceridemici au fost reproduse în acest studiu. Atorvastatina a redus semnificativ trigliceridele mai mult decât terapiile anterioare la toate dozele.,8 reducerea Trigliceridelor este o proprietate a tuturor statine și dependentă atât bazal trigliceride, și potența în reducerea LDL9 prin acțiunile pe apolipoproteinei B metabolismul,10, astfel încât această acțiune ar putea fi explicată, parțial, prin cea mai mare LDL reduce eficacitatea de atorvastatină.există puține date privind efectele atorvastatinei asupra factorilor de risc non-clasici pentru ateroscleroză.11 deși lipoproteina (a) și fibrinogenul au fost stabilite de mult timp ca factori de risc cardiovascular, cu un risc relativ crescut de 1, 3-2.,2 pentru concentrații >30 mg/dl și >3,5 g/l, respectiv, nu studiile au demonstrat că reducerea acestor factori de risc, singura care poate duce la beneficii.12 Am arătat anterior într-un subgrup de 89 de pacienți din acest studiu că atorvastatina ridică median fibrinogen plasmatic la 12 săptămâni de 22.2%.Unele rapoarte anecdotice din studii efectuate la pacienți cu hipercolesterolemie familială au sugerat că atorvastatina poate crește fibrinogenul cu 28% la 80 mg o dată pe zi și cu 63% când este administrat în doză de 40 mg de două ori pe zi la 4-6 săptămâni.,Cu toate acestea, aceasta diferă de datele obținute în studiile randomizate controlate cu atorvastatină, utilizând scale de timp diferite și populații diferite de pacienți, care prezintă o creștere de 5% la 52 săptămâni și un efect redus la 16 săptămâni.3,8,14 există dovezi anecdotice pentru un efect acut similar, deși mai mic, al simvastatinei, 15, dar acest lucru nu a fost replicat din nou în studii mai mari. Complet descoperirile din acest studiu sprijinul nostru mai devreme datelor și confirmă o diferență între atorvastatină și simvastatină în efecte asupra fibrinogenului., Zona efectelor hematoreologice ale agenților de scădere a lipidelor este confuză și necesită studii suplimentare. Efectul observat în acest studiu ar putea fi tranzitoriu, limitat la pacienții cu grup de hiperlipidemii genetice, un marker al consumului mai mic de fibrinogen după stabilizarea plăcilor ateromatoase sau un marker al disfuncției hepatice ușoare. Semnificația sa pe termen lung este, de asemenea, neclară și se așteaptă date privind efectele atorvastatinei asupra progresiei și evenimentelor bolii coronariene.datele privind efectele atorvastatinei asupra lipoproteinelor (Lp) (a) sunt limitate., Valorile mai mici au fost excluse din analiză în acest studiu, din cauza problemelor cu reproductibilitatea rezultatelor testelor Lp (a). În acest studiu, atorvastatina a redus Lp(a) mai puțin decât simvastatina atunci când au fost luate în considerare valorile Lp (a) >15 mg/dl. Anterior, am arătat că doza de 10 mg atorvastatină poate crește Lp plasmatic(a) la pacienții peste pragul clinic semnificativ al concentrației plasmatice de 30 mg/dl (0,3 g/l), dar în studiul complet atorvastatina a redus Lp(a) mai puțin decât simvastatina (27% față de 30%), deși răspunsurile individuale au fost foarte variabile.,16,17 în publicațiile anterioare,8, 13 atorvastatina a avut efecte similare asupra Lp (a) cu simvastatina, deși varianța testului la concentrații scăzute ar fi diluat orice diferențe.profilul efectului secundar al atorvastatinei a fost similar cu cel al altor statine din studiile clinice randomizate controlate la populația generală.18 cu toate acestea, rezultatele noastre sunt în contradicție cu aceasta, arătând o incidență de 10-36% a efectelor secundare cu atorvastatină dependentă de doză la pacienții cu hiperlipidemie severă., O pacientă a suferit o miozită severă, care a suferit rabdomioliză cu atorvastatină 10 mg, dar și-a revenit complet. Toți pacienții nu au avut probleme anterioare cu tratamentul cu simvastatină, deși patru au raportat o diminuare a simptomelor mialgiei și doi au raportat dureri de cap reduse la oprirea simvastatinei., Aceasta este o foarte compatibil și lungă suferință populație de pacienți mult mai probabil să tolereze efectele secundare având în vedere trecutul istoric de boală arterială coronariană în familie, și așa s-ar fi așteptat să subestimeze incidență de efecte secundare, și să fie mai reticenți în a opri tratamentul cu hipolipemiante agent. O creștere bruscă a efectelor secundare clinice ar fi de așteptat la doze mai mari de medicamente necesare pentru a gestiona în mod adecvat mulți pacienți cu hipercolesterolemie familială, iar acest lucru a fost observat în ambele regimuri., Cu toate acestea, profilul efectului secundar al atorvastatinei a fost mai rău decât regimurile pe bază de simvastatină la toate dozele din acest studiu, cu, probabil, cele mai multe efecte secundare la 80 mg. Există puține date comparative la acest tip de pacient cu privire la dozele mai mari de simvastatină utilizate la cinci pacienți (80 mg) în acest studiu, dar un mic studiu de simvastatină 80 mg și 160 mg a arătat o creștere similară a efectelor secundare la o doză de 160 mg pe zi.19 incidența reacțiilor adverse la simvastatină 80 mg a fost comparabilă cu cea la 40 mg.,19 efect secundar profil de atorvastatină diferit de așteptări, în care 5% pacienți au raportat erupții cutanate, inclusiv un caz de eritem nodos, 4% dureri articulare sau umflarea comune și 3% în greutate (>3 kg in 3 luni), precum și alte recunoscute efecte secundare ale tratamentului cu statine. Rolul, în practică, al efectelor secundare definite biochimic este dificil de stabilit, deoarece creșterile mari ale CK sunt rare în absența rabdomiolizei, iar creșterile CK au o corelație mică cu incidența mialgiei., Creșteri mari ale ALT (> 165 UI/l; 3×limita superioară de referință) sunt utilizate ca indicatori posibili ai hepatitei induse de medicamente și sunt o indicație pentru întreruperea tratamentului medicamentos. Acestea au fost observate la șase (3%) pacienți tratați cu atorvastatină, ceea ce înseamnă că acest medicament poate necesita o monitorizare inițială mai frecventă decât terapiile pe bază de simvastatină.,pe scurt, atorvastatina este mai eficace, la doze mai mici decât simvastatina pentru tratarea cazurilor de hiperlipidemie severă, dar aceasta vine cu prețul unei posibile creșteri a efectelor secundare și a fibrinogenului, reducerea HDL la 80 mg și o reducere mai mică a Lp(a).