care este calea NF-kB?

reprezentare Schematică a canonice NF-kB activare cale., Figura adaptată din PMID: 17119127.NF-kB se formează prin homo – sau hetero-dimerizarea membrilor familiei Rel de proteine de legare a ADN-ului. La mamifere, acestea includ RelA (p65), c-rel, RelB, p105 (precursorul p50) și p100 (precursorul p52). Fiecare membru al acestei familii conține un domeniu de omologie Rel (RHD), care în sine constă dintr-o regiune de legare a ADN-ului, o regiune de dimerizare și un semnal de localizare nucleară.

NF-kB activitate este reglementată de familie de proteine cunoscute sub numele de IkBs care includ IkBa, IkBß, IkBy, IkBe și Bcl-3., Când în inactivat de stat, NF-kB complexe sunt localizate în citoplasmă, în complex cu IkB kinaza-α (IKKa), IkB kinaza-β (IKKß) și IKKy/NEMO, un non-enzimatică a proteinelor care poate funcționa ca o schela. Complexul IKK poate fi activat de diferite citokine, molecule inflamatorii și semnale de stres .

în calea canonică, Fosforilații IKKb activi IkB, care ulterior sunt ubicuitați și marcați pentru degradare de proteaze. Aceasta eliberează NF-kB din complexul care conține IkB și demască semnalul de localizare nucleară (NLS)., Un complex NF-kB compus din RelA / c-Rel/p50 se va transloca apoi în nucleu unde poate activa transcrierea genelor sale țintă . În calea non-canonică, p100 este degradat la p52, permițând unui complex RelB/p52 să se transloceze de la citoplasmă la nucleu .în funcție de compoziția NF-kB în nucleu, diferite gene vor fi transcrise în mod activ. Această variație și specificitate în țintele genetice este determinată în continuare de modificarea post translațională a diferitelor subunități, cum ar fi fosforilarea p65.,o gamă largă de gene sunt vizate de NF-kB, inclusiv cea a propriului inhibitor, IkB. În acest caz, IkB nou produs se va lega de complexul NF-kB și va crește localizarea acestuia în citoplasmă, reprezentând astfel o buclă negativă de feedback auto-reglementare pentru activitatea NF-kB.

Schematică a non-canonice NF-kB activare cale. Aici p100 este degradat la p52. Figura adaptată din PMID: 17119127

NF-kB în răspunsul imun

funcția primară a NF-kB este în reglarea apoptozei., Dacă factorul de transcripție induce un răspuns anti-apoptotic sau pro-apoptotic, depinde atât de tipul celular, cât și de stimuli. În timp ce NF-kB previne predominant apoptoza în celulele B și promovează activarea celulelor B, efectul său în celulele T este variabil și depinde de tipul stimulilor . De exemplu, apoptoza indusă de glucocorticoizi în celulele T poate fi inhibată de NF-kB, în timp ce apoptoza mediată de ionomicină necesită activarea NF-kB . În plus, NF-kB împiedică citokina PROINFLAMATORIE TNF-alfa, să inducă apoptoza ca răspuns la inflamații sau infecții virale.,Similar cu rolul său în reglarea apoptozei în celulele albe din sânge, NF-kB poate preveni apoptoza în hepatocite, sporind astfel regenerarea hepatică sau induce apoptoza în cazul infecțiilor virale , cum ar fi o infecție adenovirală . Interesant este că anumiți viruși, cum ar fi HIV, EBV și hepatita C, induc activarea NF-kB pentru a preveni apoptoza în celulele infectate .în afară de rolul său proeminent în reglarea răspunsului imun, NF-kB a fost, de asemenea, identificat ca mediator al mecanotransducției în mai multe tipuri de celule., Acest rol se realizează prin schimbări atât în activarea, cât și în localizare, ca răspuns la semnalele mecanice.dinamica citoscheletului modificat, de exemplu, va activa NF-kB și această activitate este crucială în cancer, unde modificările proprietăților mecanice ale mediului celular conduc nu numai la profiluri de transcripție modificate, ci și la formarea lamelipodiei și motilitatea celulară îmbunătățită. În acest context au fost efectuate numeroase studii de sprijin.,de exemplu, s-a constatat că rigiditatea substratului reglează activitatea NF-kB în celulele adenocarcinomului pulmonar, cu substraturi mai rigide care promovează răspândirea celulelor . Proprietățile mecanice, cum ar fi rigiditatea substratului, sunt detectate prin activarea integrinelor în aderențele focale și prin activitatea contractilă a fibrelor actomiozin din citoschelet. Într-adevăr, reglementarea activității NF-kB sa dovedit a fi reglementată prin contracții actomyosin în acest caz., Mecanotransducția semnalelor provenite de la aderențele focale și culminând cu activarea NF-kB este facilitată predominant prin căile Rho-mediate. De exemplu, activarea alpha6/beta4 integrină în focale adeziuni, activează Rac1 și Cdc42, care in timp se degradeaza IkB, ceea ce duce la activarea NF-kB .în mod similar, o creștere patologică a motilității celulare, care poate duce la transformarea malignă, a fost legată de activarea mediată de RhoA–ROCK A NF-kB ., Aici s-a observat întreruperea contactelor celulare endoteliale care inițiază reorganizarea actinei, cu o activare ulterioară a RhoA și PKD1 (protein kinaza D1). Activarea PKD1 de către RhoA este facilitată de activarea SFK (kinazele familiei Src) și npkc (enzimele PKC noi). Active PKD1 promovat NF-kB activitate și, deși genele specifice vizate de NF-kB în acest exemplu au fost necunoscute, autorii au indicat că epiteliale tumorogenesis a fost rezultatul final .modificările în formarea sau dezasamblarea filamentelor de actină și a microtubulilor vor afecta, de asemenea, localizarea NF-kB., În particular, localizarea nucleară A NF-kB activată este corelată cu dinamica citoscheletului și depinde de proteina motorie pe bază de microtubule, dyneină . Pe măsură ce cifra de afaceri a microtubulilor și organizarea filamentelor de actină sunt reduse , translocarea NF-kB în nucleu este crescută.o creștere a translocării NF-kB activate în nucleu a fost observată într-un număr de tipuri de celule atunci când tensiunile mecanice sunt plasate pe celulă., De exemplu , în celulele endoteliale vasculare și osteoblaste, s-a demonstrat că NF-kB se translocează de la citoplasmă la nucleu ca răspuns la stresul de forfecare a fluidului. Exemple similare includ translocarea nucleară A NF-kB în condrocite sub tulpina compresivă dependentă de magnitudine, precum și în osteoblastele cultivate, supuse fluxului de fluid oscilant (adică non-continuu). În ultimul caz, autorii au arătat, de asemenea, implicarea kinazei focale de adeziune (FAK) în amonte de NF-kB ., Interesant este că FAK nu a fost necesar pentru activarea indusă de TNF-α a IKK, subliniind astfel rolul FAK în activarea mecanică, mai degrabă decât inflamatorie, a căii NF-kB.

Activează NF-kB (p65) translocates din citoplasmă în nucleu, în cazul în care fizic se leagă de myocardin, prevenind formarea de myocardin/SRF/CArG complexe ternare, și, astfel, inhibarea SRF-reglementate expresia genelor. Această represiune duce în cele din urmă la creșterea proliferării celulare., Pe de altă parte, atunci când este prezent în concentrații suficiente, miocardina poate bloca legarea NF-kB la elementul ADN specific (NF-kB), atenuând sau chiar abolind expresia TNF-α în celulele stimulate de LPS (figura adaptată de la).NF-kB este, de asemenea, legat de alte căi de semnalizare mecanosensibile. În special, discuția încrucișată între calea NF-kB și calea SRF a fost demonstrată de Tang et al (Fig.5). În această lucrare, efectuată pe celulele musculare cardiace și netede, NF-kB a fost descris ca un represor al expresiei genice mediate de miocardină/SRF., Aici, NF-kB activat s-a mutat de la citoplasmă la nucleu, unde a interacționat cu miocardina, împiedicând formarea complexului ternar miocardin/SRF/CArG și inhibând astfel expresia genelor reglată de SRF. Această represiune a dus în cele din urmă la creșterea proliferării celulare, în acord cu constatările că inactivarea miocardinei este asociată cu creșterea tumorilor maligne . Foarte important, mycardin poate reglementa activitatea NF-kB, de asemenea., Acest lucru se întâmplă atunci când miocardina blochează legarea NF-kBs de elementele ADN specifice și s-a demonstrat că atenuează sau chiar elimină expresia TNF-α în celulele stimulate de LPS. Aceasta duce la scăderea proliferării celulare și, prin urmare, sugerează că miocardina și NF-kB joacă roluri antagoniste în reglarea ciclului celular.

în general, este clar că organizarea citoscheletului și proprietățile fizice ale micromediul celular poate modula activitatea și localizarea NF-kB.