Rezumat: fibroza măduvei Osoase (BMF) este un histologic găsi într-o gamă largă de boli, inclusiv tumori maligne, tulburări endocrine, boli autoimune și infecții. Mielofibroza autoimună (AIMF) este o etiologie mai puțin frecventă a BMF; poate fi secundară unei boli autoimune definite sau poate fi primară în absența unei boli autoimune diagnosticate clinic, dar prezența dovezilor serologice de autoanticorpi., Distincția între mielofibroza primară (PMF) și AIMF non-neoplazică este de cea mai mare importanță, deoarece prognosticul și opțiunile terapeutice sunt diferite. Cu toate acestea, această distincție poate fi complicată prin suprapunerea constatărilor în cele 2 entități ale bolii. Aici, folosind cazul unui pacient cu BMF în stabilirea purpurii trombocitopenice idiopatice și a anemiei hemolitice autoimune, prezentăm o abordare sistematică pentru a distinge între PMF și AIMF.,fibroza măduvei osoase (BMF) poate apărea dintr-o gamă largă de afecțiuni, de la afecțiuni maligne la entități non-neoplazice, cum ar fi infecții, tulburări endocrine și boli autoimune (Tabelul 1).1 BMF este văzut frecvent în stabilirea unor hemopatii maligne, inclusiv neoplasme mieloproliferative (MPNs), sindrom mielodisplazic (MDS), mastocitare boli, și, rareori, în tulburări limfoproliferative. Cea mai frecventă cauză a BMF este mielofibroza primară (PMF).,2,3 cu toate acestea, este important de observat că BMF a fost, de asemenea, raportată ca fiind asociată cu utilizarea clinică a agoniștilor receptorilor trombopoietinei.4
mielofibroza autoimună (AIMF) este o etiologie neobișnuită a BMF și este cel mai adesea însoțită de alte boli autoimune, cum ar fi lupusul eritematos sistemic și artrita reumatoidă. Când BMF este asociat cu o boală autoimună definită, se numește AIMF secundar.5 Cu toate acestea, în absența unei boli autoimune primare care conduce BMF, dar prezența dovezilor serologice de autoimunitate, se numește AIMF primar., AIMF primar este adesea asociat cu afecțiuni hematologice benigne, cum ar fi anemia hemolitică autoimună, purpura trombocitopenică idiopatică (ITP) și sindromul Evans.6 studii au arătat că până la 40% dintre pacienții cu PTI au BMF, majoritatea demonstrând fibroză minimă a reticulinei.7,8
este imperativ să se diferențieze AIMF de PMF, deoarece cursul clinic, implicația prognostică și opțiunile de tratament sunt foarte diferite., Abilitatea de a distinge între cele 2 entități de boală este adesea complicată de suprapunerea caracteristicilor patologice și de faptul că anomaliile autoimune, cum ar fi prezența serologiilor autoimune, pot fi identificate în ambele entități.,9 Citokine dependentă de mecanisme cu mașina BMF în ambele AIMF și PMF; cu toate acestea, principala sursă de citokine, inclusiv transforming growth factor beta (TGF-β), interferonul gamma (IFN-γ), interleukina 8 (IL-8), IL-2, IL-17, și lipocalin-2 (LCN2)—de natură diferită, cu citokine derivate din agregate limfoide conducere AIMF și cele derivate din megacariocite și trombocite medierea fibroză în PMF.1,10-12 în cele din urmă, clonalitatea este o caracteristică definitorie a PMF, iar o mutație a șoferului (JAK2, MPL sau CALR) se găsește în 90% din cazuri.,13,14
criteriile morfologice care favorizează AIMF mai degrabă decât PMF, așa cum au propus Vergara-Lluri și colegii, sunt următoarele:
1. Raritatea sau absența unei reacții leucoeritroblastice în sângele periferic, inclusiv absența celulelor lacrimogene, a globulelor roșii nucleate (RBC) și a exploziilor;
2. Absența eozinofiliei periferice sau a bazofiliei;
3. Grad ușor de BMF (de obicei MF1);
4. Absența osteosclerozei și a modificărilor osoase;
5., Prezența măduvei hipercelulare caracterizată prin hiperplazie eritroidă și megacariocitică (față de hiperplazia granulocitară în PMF);
5. Prezența agregatelor limfoide; și
6. Absența caracteristicilor displazice în oricare dintre linii, în special în megacariocite.15
aceste criterii disting AIMF de PMF; cu toate acestea, distincția poate rămâne nebuloasă atunci când nu toate criteriile sunt îndeplinite., În aceste scenarii, este esențial să se ia în considerare întregul tablou clinic în context, inclusiv prezentarea clinică, linie de timp din cursul bolii, rezultatele evaluării pentru autoanticorpi, măduvei osoase patologice, și rezultatele cromozomiale/genetice studii. Aici, prezentăm un caz de AIMF presupus cu anemie hemolitică mediată autoimună asociată și ITP pentru a exemplifica procesul de distincție între PMF și AIMF.un bărbat de 57 de ani s-a prezentat la clinica noastră pentru consultații privind trombocitopenia cronică., S-a constatat că avea un număr de trombocite de 10.000/µL cu 15 ani înainte, dar nu a efectuat o evaluare. El a fost pierdut la follow-up, fără complicații de sângerare. După 10 ani, hipotiroidismul a fost diagnosticat și levotiroxina a fost inițiată. El era încă trombocitopenic în acest moment și i s-a pus diagnosticul de PTI; nu a fost inițiat niciun tratament. Cu câteva luni în urmă, s-a prezentat hematologului său local cu plângeri de dispnee, amețeli, ușurință, umflarea gleznei și vânătăi ușoare. Nu au fost raportate simptome constituționale. Sa constatat că are un nivel de hemoglobină de 6.,8 g/dL și un număr de trombocite de 1000 / µL, cu un număr normal de celule albe din sânge și diferențial. El a primit o transfuzie de globule roșii și trombocite, ceea ce a dus la rezolvarea simptomelor sale.
evaluarea de laborator
pacientul a fost evaluat pentru dovezi de boală hematologică și boală reumatologică; rezultatele pertinente de laborator sunt prezentate în tabelul 2., examinarea manuală a frotiului periferic nu a evidențiat leucoeritroblastoză (globule roșii nucleate, celule granulocitare imature) și nici o dovadă de aglutinare, rouleaux sau policromazie. O procedură de aspirație a măduvei osoase a produs un rezultat uscat. Biopsia specimen arătat hypercellular măduvă (90%) cu trilineage hematopoieza și maturarea completă; de asemenea, a constatat o creștere disproporționată în atipice megacariocite văzut individual și în grupuri, cu pleomorfism caracterizează prin hypolobated și loc focal hyperlobated nuclee., Mai multe agregate limfocitare mici conțineau limfocite T CD3+ și limfocite CD20+ B. Nu au existat dovezi de displazie sau exces de celule plasmatice. Colorarea reticulinei a prezentat fibroză moderată până la marcată a reticulinei (MF2-3/3), iar colorarea tricromului a fost negativă pentru fibroza colagenului.evaluarea mielofibrozei primare analiza pentru un neoplasm mieloproliferativ a fost în mare parte nesemnificativă. Dimensiunea splinei a fost normală prin tomografie computerizată axială. Citogenetica sângelui periferic a prezentat un cariotip normal., Secvențierea de generație următoare a 44 de gene relevante mieloide în celulele sale sanguine periferice a evidențiat o mutație GATA2 de semnificație necunoscută, cu o frecvență de alelă variantă de 49%, sugerând originea germinației. JAK2, MPL, și CALR au fost de tip sălbatic.
curs clinic
pacientul a fost pus pe un studiu de prednison la 20 mg pe zi pentru AIMF presupus. După 1 lună de tratament, numărul celulelor anemice și trombocitopenice a revenit la valori aproape normale. Prednisonul a fost conic, iar pacientul va fi urmărit pentru a asigura durabilitatea răspunsului său hematologic., AIMF este o entitate distinctă caracterizată prin BMF difuză, cu caracteristici morfologice și clinice recunoscute distincte de cele ale PMF. Mai important, AIMF este o afecțiune benignă cu un prognostic bun. BMF este adesea descoperit în timpul unei evaluări a citopeniilor inexplicabile. Este deosebit de important să se determine etiologia BMF, deoarece diagnosticul dictează prognosticul și influențează planul terapeutic. PMF este un MPN BCR-ABL1 negativ asociat cu un curs clinic progresiv și un prognostic slab la majoritatea pacienților., Supraviețuirea mediană a pacienților cu PMF și boală cu risc ridicat conform Sistemului Internațional de scoring Prognostic (IPSS) este mai mică de 2 ani, iar transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) este singura opțiune curativă.16,17 AIMF, pe de altă parte, are un prognostic favorabil, cu citopenii care răspund de obicei la un curs scurt de corticosteroizi.18 cazul pe care l-am prezentat aici evidențiază procesul de diferențiere între PMF și AIMF, cu caracteristici distinctive cheie enumerate în tabelul 3.,citokinele, cum ar fi TGF-β, factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17 și LCN2, precum și activarea potențială a sistemului complement, se crede că acționează concertat pentru a promova depunerea fibrotică, dar au fost studiate în principal într-un model PMF.19 în cele din Urmă, proinflamatorii/profibrogenic mediul stimuleaza nonclonal fibroblastele să producă cantități excesive de matrice extracelulară compusă din proteoglicani, inclusiv laminins, colagen, și heparin sulfat, care rezultă în dezvoltarea de fibroza., În PMF, se consideră că clona malignă conduce acest proces prin semnalizarea patologică JAK-STAT care promovează eliberarea citokinelor inflamatorii și fibrogenice din megacariocite. Mecanismul prin care eliberarea de citokine este stimulată în AIMF nu este bine înțeles, dar se crede că se datorează activării aberante a limfocitelor CD8+.1,12,20-22
o reacție leucoeritroblastică în sângele periferic, caracterizată prin forme de lacrimă, RBC nucleate și explozii circulante, este o caracteristică clasică a PMF. Într-o serie de cazuri de AIMF, doar 1 din 26 de pacienți au prezentat o reacție leucoeritroblastică.,15 cele mai multe cazuri de AIMF prezintă măduvă hipercelulară cu hiperplazie eritroidă și/sau hiperplazie megacariocitică. Hiperplazia granulocitară este mai puțin frecventă, dar frecvent observată în PMF. Deși hematopoieza intrasinusoidală se găsește în aproape toate cazurile de AIMF, este mai puțin profundă decât cea observată în PMF. Majoritatea cazurilor de AIMF prezintă fibroză ușoară a reticulinei (MF1), cu un număr mic de cazuri (~10%) care prezintă fibroză moderată până la marcată (MF2/3)., Infiltrarea limfocitară cu un amestec de limfocite CD3+ și CD20+ este observată în aproape toate cazurile de AIMF, mai ales sub formă de agregate limfoide cu celule T neparatrabeculare. Absența megacariocitelor atipice este probabil cel mai important criteriu care ajută la distingerea între AIMF și PMF; megacariocitele atipice în formă bizară cu hipercromazie și formarea clusterului strâns sunt caracteristici patognomonice ale PMF. AIMF primar și secundar au aceleași caracteristici morfologice.,5,6,10,15,23
diferențierea între un diagnostic de PMF și unul de AIMF se face provocator în primul rând de 2 factori: (1) diferențe subtile în morfologia măduvei osoase și (2) posibila prezență a autoanticorpilor în PMF. Conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății, un diagnostic de PMF necesită prezența proliferării megacariocitare și a atipiei, însoțită fie de reticulină, fie de fibroză moderată până la marcată a colagenului.24 desigur, patologia măduvei osoase nu indică în mod clar diagnosticul în multe cazuri., La pacientul nostru, de exemplu, fibroza semnificativă a reticulinei ar putea sugera fie un diagnostic, în timp ce infiltrarea limfocitară ar susține un diagnostic de AIMF, iar atypia megacariocitară ar susține un diagnostic de PMF. Suprapunerea caracteristicilor patologice ale PMF și AIMF a fost raportată în cadrul analizelor retrospective ale pacienților diagnosticați cu AIMF. Aceste caracteristici patologice nu au coerență în rândul pacienților și adesea nu este posibilă îndeplinirea setului complet de criterii de diagnostic.,6,10,15,18
al doilea factor de diagnostic confuz este prevalența ridicată a fenomenelor autoimune asociate cu PMF. Deși prezența unui asociat boli autoimune sau dovezi serologice de autoanticorpi este de așteptat în AIMF, de obicei, documentat printr-o pozitiv, anticorpi antinucleari, factor reumatoid, sau direct rezultatul testului antiglobulinic, nici unul dintre aceste serologia este specific AIMF.,18 Într-un studiu suedez compararea 11,039 pacienți care au avut MPN cu 43,550 subiecții de control, pacienții cu o definite existente boală autoimună a avut un 20% risc crescut pentru dezvoltarea unei MPN. Bolile autoimune asociate cu acest risc crescut au fost ITP, boala Crohn, polimialgia reumatică, arterita cu celule gigant, sindromul Reiter și anemia aplastică. Relația dintre bolile autoimune și MPNs rămâne însă neclară și este probabil implicată o varietate de factori., O ipoteză este că inflamația asociată cu boala autoimună determină transformarea neoplazică. Alternativ, suprapunerea dintre boala autoimună și MPNs poate fi atribuită unei suprapuneri între susceptibilitățile genetice și cele de mediu. De asemenea, este posibil ca tratamentele pentru boala autoimună, inclusiv agenții antiinflamatori și imunosupresori, să modifice mediul celular al măduvei osoase, care la rândul său primează dezvoltarea MPNs.25
În plus, autoanticorpii sunt adesea detectați la pacienții cu PMF., Într–un studiu pe 100 de pacienți cu PMF, post-policitemie vera MF (PPV–MF) sau trombocitemie post-esențială MF (PET-MF), 45% au avut un rezultat pozitiv la un test antiglobulină directă și 15% au avut anticorpi antiplachetari detectabili. Un rezultat pozitiv al testului antiglobulină directă nu sa corelat cu nivelul hemoglobinei sau dependența de transfuzie. În mod similar, prezența anticorpilor antiplachetari nu sa corelat cu un număr scăzut de trombocite. Rezultatele pozitive ale serologiei autoimune nu s-au dovedit a fi asociate cu gradul BMF sau categoria de risc.,Datorită incapacității în unele cazuri de a diferenția clar între PMF și AIMF pe baza caracteristicilor patologice și a testării anticorpilor în monoterapie, este deosebit de important să se evalueze tabloul clinic complet. Prezentările sunt destul de diferite în cele 2 entități. Ambele prezintă frecvent citopenii; cu toate acestea, pacienții care au PMF prezintă, în general, o povară mult mai mare a simptomelor, inclusiv simptomele constituționale, și frecvent cu oboseală debilitantă și dureri osoase difuze.,26 de pacienți care au AIMF au adesea simptomatologie minimă, care poate fi o consecință directă a anemiei atunci când este prezentă. Splenomegalia poate fi, de asemenea, un factor distinctiv. Un studiu a arătat că mai mult de 60% dintre pacienții cu PMF au avut o splină palpabilă mai mare de 6 cm sub marginea costală stângă.27 Un alt raport a estimat că 10% dintre pacienții cu PMF au splenomegalie simptomatică la diagnostic și că 50% o dobândesc pe o perioadă de 4 ani.28 În schimb, splenomegalia este rareori o caracteristică clinică a AIMF și, atunci când este prezentă, este de obicei minimă și asimptomatică.,Deși rezultatele patologice ale măduvei osoase nu sunt întotdeauna în întregime diagnostice pentru PMF, manifestările sângelui periferic susțin de obicei procesul mieloftizic al PMF. Sângele periferic leukoerythroblastosis, precum și lacrimi de celule roșii din sânge (dacrocytes), poikilocitoză, eozinofilie, și bazofilie, sunt constatări clasice în PMF și de obicei nu sunt prezente în AIMF.23
Clonalitatea este un factor important de diferențiere între PMF și AIMF., În 1967, sa constatat că PMF, precum și celelalte MPN-uri, provin dintr-o singură celulă stem progenitoare hematopoietică care este capabilă să dea naștere unei populații clonale de celule bolnave cu un avantaj proliferativ față de celulele normale. Această hematopoieză clonală aberantă compromite hematopoieza policlonală normală și, în cele din urmă, duce la o stare de insuficiență a măduvei osoase.29 în ultimul deceniu, s-a dezvăluit că mutațiile în 3 gene de șofer (JAK2, CALR și MPL) se găsesc în 90% din cazurile de PMF.,30 de mutații suplimentare în genele de reglare epigenetică, cum ar fi ASXL1, TET2 și DNMT3A, sunt asociate cu PMF și au fost implicate în evoluția clonală și progresia bolii.31 Un driver mutație nu este detectat în mai puțin de 10% din cazurile de PMF și subclonal mutații nu sunt observate la aproximativ 20%, ceea ce poate reprezenta o provocare în diferențierea între PMF și AIMF.13,14,32
În cele din urmă, răspunsul la tratament poate ajuta adesea clinicianul în descifrarea cauzei care stă la baza BMF. Citopeniile asociate cu AIMF răspund frecvent la un curs scurt de corticosteroizi., Într-o analiză a 32 de pacienți cu AIMF, citopeniile de 29 au răspuns la tratament, iar o treime au prezentat un răspuns în numai 2 săptămâni după ce au primit tratament cu corticosteroizi. Pentru acei pacienți care nu au avut nici un răspuns sau un răspuns minim, o altă terapie imunosupresoare, cum ar fi imunoglobulina intravenoasă, azatioprina sau ciclofosfamida, a fost eficace.5 de obicei, nici citopeniile, nici simptomele sistemice ale PMF nu sunt corectate cu terapia cu corticosteroizi., Singurul tratament pentru PMF aprobat în prezent de US Food and Drug Administration este inhibitorul JAK ruxolitinib (Jakafi, Incyte), care oferă un beneficiu semnificativ în ameliorarea simptomelor și reducerea dimensiunii splinei. Cu toate acestea, acest beneficiu este compensat de posibila agravare a citopeniilor.în AIMF, terapia cu corticosteroizi și alte imunosupresoare duce adesea la regresia BMF. În descrierea inițială a AIMF, citopeniile a 6 din 7 pacienți tratați s-au normalizat complet în decurs de 1 până la 3 luni după inițierea prednisonului la o doză inițială de 1 mg/kg., Toți pacienții cu răspuns clinic au prezentat o scădere a BMF; cu toate acestea, nu toți au prezentat o rezoluție completă a BMF, indicând faptul că efectele micromediului măduvei osoase ale fibrozei în monoterapie nu au fost responsabile de citopeniile observate.10 terapia cu corticosteroizi în PMF nu are ca rezultat în mod fiabil regresia BMF și, cu excepția HSCT, majoritatea terapiilor—inclusiv ruxolitinib—nu abordează în mod eficient această constatare patologică.,33 În COMFORT-II de studiu (Controlate Mielofibroza Studiu Cu administrare Orală Janus-asociat Kinaza Tratament Inhibitor-II), care a evaluat ruxolitinib vs mai bună terapie disponibilă la pacienții cu MF, nici un efect de ruxolitinib asupra măduvei osoase examenul histopatologic a fost remarcat la evaluarea inițială.34 studii ulterioare au arătat o reducere modestă a BMF la un subgrup mic de pacienți după 2 ani de tratament cu ruxolitinib.35,36 HSCT la pacienții cu MF asociată cu MPN poate duce la rezolvarea completă a BMF în decurs de 6 luni de la transplant., Din 57 de pacienți cu PMF, PPV-MF sau PET-MF, MF0/1 a fost atins în ziua 30 după grefare în 21% și în ziua 100 după grefare în 54%. Rezoluția BMF corelată cu rate îmbunătățite de supraviețuire globală la 5 ani de 96% la pacienții cu MF0/1 și 57% la pacienții cu MF2/3 în ziua 100 după grefare.37
de interes deosebit este dezvoltarea terapiilor antifibrotice pentru BMF asociată MPN (Tabelul 4). Mai mulți agenți evaluați în studiile clinice includ următoarele: Pirfenidonă (Esbriet, Genentech), PRM-151, inhibitori ai TGF-β și inhibitori ai lizil oxidazei–like 2 (Loxl2)., Pirfenidona, un agent antifibrotic utilizat pentru tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice, sa dovedit a inhiba proliferarea fibroblastelor, prevenind depunerea proteinelor matricei extracelulare și modulând activitatea citokinelor.38 Pirfenidonă special modulează activitatea de citokine de fond al sistemului PMF, inclusiv TGF-β, PDGF, și factorul de necroză tumorală alfa și, prin urmare, a apărut a fi un potențial candidat pentru tratamentul PMF. Cu toate acestea, un studiu de fază 2 cu Pirfenidonă în PMF nu a arătat nicio activitate biologică sau clinică semnificativă.,39
PRM-151, o formă recombinantă de pentraxină umană 2—un regulator al reparației țesuturilor prin promovarea diferențierii macrofagelor—s-a dovedit a preveni și inversa BMF în modelele preclinice.40 în prezent, acesta este evaluat într-un studiu multicentric, cu mai multe brațe, de fază 2, la pacienți cu PMF. Analiza pe termen lung a PRM-151 la 72 de săptămâni a demonstrat că pentru a avea eficacitate în reducerea BMF de cel puțin 1 grad, alinarea anemie și trombocitopenie la un subset de pacienți tratați, și reducerea dimensiunii splinei și scăderea simptom povară într-o proporție de pacienți (NCT01981850).,41 rezultatele sugerează că acest nou agent antifibrotic poate reduce efectul perturbator al BMF, rezultând rezultate clinice semnificative. citokina TGF-β are 3 izoforme, cu TGF-β1 care pare a fi cel mai activ mediator în patogeneza BMF. TGF-β1 este secretat în principal de megacariocite și trombocite, precum și de alte celule ale măduvei osoase, iar prin angajarea receptorului înrudit, activează calea de semnalizare SMAD care reglează transcripția genelor dependente de TGF-β. Prin această cale, TGF-β1 promovează BMF prin inducerea depunerii matricei extracelulare., Aceasta se realizează prin creșterea producției de colagen și proteoglicani și scăderea degradării matricei prin inhibarea metaloproteinazelor matriceale.42 în PMF, s-a demonstrat că semnalizarea TGF-β favorizează hematopoieza clonală malignă față de hematopoieza policlonală normală, iar inhibitorii acestei căi pot ameliora efectele represive ale TGF-β asupra hematopoiezei normale.43 un studiu abreviat de fază 1 al fresolimumab, un anticorp monoclonal anti–TGF-β, în PMF a arătat fezabilitatea abordării anti–TGF-β., La cei 3 pacienți cărora li s-a administrat fresolimumab, nu s-au observat efecte toxice care să limiteze doza. Pentru un singur pacient, îmbunătățirea anemiei a fost suficientă pentru a obține independența transfuziei. Cu toate acestea, tratamentul cu fresolimumab nu a fost asociat cu o scădere a celularității măduvei osoase sau a fibrozei în acest studiu mic.44
inhibitorii LOXL2, cum ar fi anticorpul monoclonal simtuzumab, au fost, de asemenea, evaluați în studii prospective. Lizil oxidazele leagă încrucișat proteinele matricei extracelulare elastina și colagenul și, prin urmare, sunt esențiale pentru producerea și turnover-ul țesutului conjunctiv., S-a demonstrat că lizil oxidazele sunt supraexprimate în PMF și, prin urmare, par a fi o țintă terapeutică viabilă.Cu toate acestea, într-un studiu de fază 2 cu simuzumab în monoterapie sau în asociere cu ruxolitinib la pacienți cu PMF, PPV-MF sau PET-MF, nu s-a observat beneficiu clinic sau reducere consecventă a BMF la 24 săptămâni de tratament.46
AIMF și PMF sunt entități distincte, dar suprapunerea măduvei osoase și a caracteristicilor clinice pot reprezenta o provocare diagnostică pentru clinician., Este esențial să se ia în considerare prezentarea clinică în plus față de laborator, patologie și constatările moleculare pentru a distinge între aceste 2 diagnostice disparate. Colaborarea strânsă între clinician și hematopatolog este imperativă. Datorită cursului clinic mai favorabil al AIMF și a reacției sale la corticosteroizi, identificarea acestei cauze mai puțin frecvente a BMF are implicații semnificative pentru tratament și rezultat.
dezvăluiri
autorii nu au dezvăluiri de raportat.
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP., Fibroza măduvei osoase: fiziopatologia și semnificația clinică a fibrelor stromale crescute ale măduvei osoase. Hematol. 2007;139(3):351-362.
2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL, și colab. Fibroza măduvei osoase la pacienții cu sindroame mielodisplazice primare are valoare prognostică utilizând terapiile actuale și noile sisteme de stratificare a riscului. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Etienne A, Gruson B, Chatelain D, și colab. Boala limfoproliferativă asociată mielofibrozei: studiu retrospectiv a 16 cazuri și revizuirea literaturii . Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Parvez M, Kaza s, Vanajakshi S. mielofibroza autoimună în lupusul eritematos sistemic raport de două cazuri și revizuirea literaturii. Indian J Hematol Transfus De Sânge. 2016;32(3):368-373.
7. Ettrup MS, Jensen AO, Engebjerg MC, și colab. Reticulina măduvei osoase și conținutul de colagen la pacienții cu purpură trombocitopenică imună cronică adultă: un studiu danez la nivel național. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler T, Calaminici M, și colab., Registrul trombocitopeniei imune din Regatul Unit: evaluarea retrospectivă a fibrozei măduvei osoase la pacienții adulți cu trombocitopenie imună primară și corelarea cu constatările clinice. Hematol. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini W, Iurlo A, Radice T, și colab. Prevalența crescută a fenomenelor autoimune în mielofibroză: relația cu caracteristicile clinice și morfologice și cu modelele de citokine imunoregulatoare. Leuk Rez. 2013; 37 (11): 1509-1515.
16. de Melo Campos P. mielofibroza primară: opțiuni terapeutice actuale. Rev Bras Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. Rolul citokinelor în inițierea și progresia mielofibrozei. Factorul De Creștere A Citokinelor Rev. 2013;24 (2): 133-145.
22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. Înțelegerea dinamicii celulare și moleculare dereglate în nișa celulelor stem hematopoietice pentru a dezvolta noi terapii pentru fibroza măduvei osoase. J. Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, și colab. Revizuirea din 2016 a clasificării Organizației Mondiale a Sănătății a neoplasmelor mieloide și a leucemiei acute. Sânge. 2016;127(20):2391-2405.
26., Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Sarcina simptomului și splenomegalia la pacienții cu mielofibroză din Statele Unite: o revizuire retrospectivă a dosarului medical. Cancer Med. 2013;2(6):889-898.
27. Varki A, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. sindromul mielofibrozei idiopatice. O revizuire clinicopatologică cu accent pe variabilele prognostice care prezic supraviețuirea. Medicină (Baltimore). 1983;62(6):353-371.
28. Randhawa J, Ostojic A, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Splenomegalie în mielofibroză-noi opțiuni pentru terapie și potențialul terapeutic al inhibitorilor Janus kinazei 2. J Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. Istoria tulburărilor mieloproliferative: înainte și după Dameshek. Leucemie. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari SH, Rajan R, Emadi A. patogeneza moleculară și semnificația clinică a mutațiilor șoferului în mielofibroza primară: o revizuire. Med Princ Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Song J, Hussaini M, Zhang H, și colab., Comparația profilurilor mutaționale ale mielofibrozei primare, policitemiei vera și trombocitozei esențiale. Sunt J. Clin Pathol. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, și colab. Efectele celor cinci ani de tratament cu ruxolitinib asupra morfologiei măduvei osoase la pacienții cu mielofibroză și compararea cu cea mai bună terapie disponibilă . Sânge. 2013; 122(21)(suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alchalby H, și colab. Dinamica regresiei fibrozei măduvei osoase prezice supraviețuirea după transplantul de celule stem alogene pentru mielofibroză. Transplant De Măduvă De Sânge Biol., 2014;20(6):812-815.
42. Agarwal A, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma a, Goel S. fibroza măduvei osoase în mielofibroza primară: mecanisme patogene și rolul TGF-β. Investig Celule Stem. 2016;3:5.
46. Verstovsek S, Savona MR, Mesa RA, și colab. Un studiu de fază 2 cu simtuzumab la pacienți cu mielofibroză primară, post-policitemie vera sau post-trombocitemie esențială. Hematol. 2017;176(6):939-949.