Fibroza chistica medicamente țintă deformate proteine la rădăcina bolii

de-a Lungul a două decenii petrecute în curs de dezvoltare, tratamente pentru genetică, boli pulmonare fibroza chistica, biolog Frederick Van Goor a avut sute de conversații cu pacienții. Dar își amintește unul în special.,

discuția a fost despre genetica fibrozei chistice, o boală care se dezvoltă atunci când o persoană moștenește două copii defecte ale genei regulator de conductanță transmembranară a fibrozei chistice (CFTR). Această genă codifică proteina CFTR, care se află în membrana celulară și transportă ionii de clorură și bicarbonat din celulă. Au fost identificate mai mult de 2.000 de variante de CFTR și mai mult de 350 dintre ele sunt cunoscute pentru a produce suficientă perturbare a funcției proteinei pentru a declanșa starea debilitantă și de scurtare a vieții.,accentul conversației a fost inegalitățile inevitabile ale medicinei personalizate, care pot fi foarte eficiente pentru persoanele care îndeplinesc anumite criterii, dar vor lăsa pe alții în urmă — așa cum a fost cazul acestui pacient. „El a descris-o ca fiind pe o navă scufundată, când toate celelalte bărci de salvare au plecat”, își amintește Van Goor. „Acea imagine a rămas cu mine.Van Goor, șeful cercetării fibrozei chistice la Vertex Pharmaceuticals din San Diego, California, a avut un rol major în construirea celei mai mari bărci de salvare pentru fibroza chistică de până acum: medicamentul combinat blockbuster Trikafta., Medicamentul a obținut vânzări de 420 milioane USD în primele 10 săptămâni de la lansarea sa la sfârșitul anului 2019, depășind cu mult așteptările.

„cred că a făcut o mare diferență”, spune Martina Gentzsch, un biolog molecular studierea CFTR la Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill. „Succesul în clinică justifică într-adevăr că acesta este un tratament absolut remarcabil.”Trikafta este indicat persoanelor cu fibroză chistică care poartă cel puțin o copie a unei mutații cunoscute sub numele de F508del., Aceasta este cea mai frecventă mutație a fibrozei chistice, prezentă la mai mult de 80% din cei peste 90.000 de persoane cu fibroză chistică din întreaga lume.

apariția fibrozei chistice terapii care viza anumite mutatii CFTR-a remodelat oamenii de știință să înțeleagă cum să-grup incredibil de diverse mutații în clase, și a stimulat dezvoltarea de abordări pentru a testa eficacitatea de droguri. De asemenea, este inspirat eforturile de a găsi tratamente pentru acei pacienți care au fost lăsate în urmă — pentru a extinde flota de bărci de salvare.,acum două decenii, singurele terapii pentru fibroza chistică au tratat simptomele bolii, cum ar fi terapia fizică pentru curățarea mucusului din plămâni și antibiotice pentru tratarea infecțiilor. Fundația pentru fibroza chistică, o organizație non-profit cu sediul în Bethesda, Maryland, a dorit să încurajeze dezvoltarea de tratamente care să vizeze cauza principală a bolii., Fundația a încheiat o înțelegere cu Aurora Biosciences, o companie din San Diego specializată în screeningul cu randament ridicat, pentru a căuta compuși care ar putea îmbunătăți funcția proteinelor defecte produse de genele CFTR defecte. Când Vertex Pharmaceuticals, care are sediul în Boston, Massachusetts, a cumpărat compania în 2001, a continuat programul de gând, adăugând propria expertiză în sintetizarea de molecule pentru a extinde căutarea pentru ceea ce sunt cunoscute ca CFTR modulatoare.

Din punctul de vedere de astăzi, abordarea arată ca „un nu-brainer”, spune Van Goor., Dar își amintește că, la acea vreme, programul de fibroză chistică era cunoscut intern sub numele de „proiectul fanteziei”. Nimeni nu știa dacă ar fi posibil să se găsească o moleculă pentru a inversa efectele unei anumite mutații asupra funcției proteice, deoarece nu se mai făcuse niciodată înainte, pentru nicio boală.Van Goor spune povestea ca fiind una dintre lucrările metodice care au ca rezultat un progres constant, incremental — deși nu pe o cale complet simplă., Echipa știut că s-a dorit un tratament care ar putea salva funcția de F508del CFTR, pentru că asta ar ajuta cel mai mare grup de oameni cu fibroza chistica. Dar F508del este o țintă complicată.mutațiile CFTR diferite au efecte diferite. Unii împiedică sinteza oricărei proteine sau duc la prea puțină proteină; alții produc o proteină care nu o face niciodată la locul potrivit în membrana celulară, nu funcționează eficient atunci când ajunge acolo sau nu rămâne acolo atât timp cât ar trebui. Diferite categorii de medicamente CFTR-modulator vizează aceste probleme diferite., Mai mult, oamenii de știință își dau seama din ce în ce mai mult că multe mutații au ca rezultat mai multe categorii de disfuncții.

În cazul F508del, pierderea unui singur aminoacid aproximativ o treime din drumul de-a lungul CFTR proteine duce la două defecte: proteina rezultată are probleme de a face drumul său spre membrana celulară, și câteva copii de proteine, care ajunge acolo nu funcționează foarte bine, pentru că porțiunea de proteine, care formează un canal prin membrana celulară nu se deschide și închide în mod corespunzător.,

Deci Vertex echipa știa că ar fi nevoie de o combinație de cel puțin două droguri: un corector pentru a ajuta la stabilizarea mutant F508del proteine și păstor la suprafața celulei, și un potențator pentru a vă ajuta să funcționeze odată ce ajunge acolo.,

cercetatorii au ajuns rezolvarea a doua problema: au identificat un potențator, numit ivacaftor, care ajută la canal în proteine CFTR să rămână deschisă. Pe cont propriu, molecula nu ar fi suficientă pentru a restabili funcția F508DEL CFTR. Dar ar putea face o diferență pentru persoanele cu o mutație cunoscută sub numele de G551D, care afectează doar deschiderea și închiderea canalului membranei.,

În 2012, US Food and Drug Administration (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente a aprobat ivacaftor, vândute sub numele de marcă Kalydeco, pentru persoanele cu fibroza chistica care au cel puțin o copie a G551D. G551D conturi pentru doar 2% din toate fibroza chistica alele, sau forme ale genei CFTR. Totuși, aici a fost dovada că „proiectul fantasy” ar putea da rezultate în realitate.

amestecarea și potrivirea

apoi, echipa și-a îndreptat atenția asupra corectorilor., Cercetatorii au identificat un candidat promițător, lumacaftor, care ar putea acționa împreună cu ivacaftor pentru a îmbunătăți funcția de F508del CFTR. Această combinație de terapie, numit Orkambi, a fost aprobat în 2015 pentru persoanele care au două copii ale mutației F508del — aproximativ 42% dintre persoanele cu fibroza chistica din întreaga lume. Îmbunătățirea corector, tezacaftor, a fost apoi combinate cu dispozitivul de ivacaftor și aprobat în 2018 sub numele de brand Symdeko pentru aceeași populație, precum și pentru cei cu o copie a F508del, plus orice alte 17 mutații pe cel de-al doilea CFTR alelă., În cele din urmă, pentru a produce Trikafta, Vertex echipa adăugat un al doilea corector, elexacaftor, pentru cele două medicamente care au făcut Symdeko.cei doi corectori din Trikafta lucrează pe diferite părți ale proteinei CFTR și împreună au un efect sinergic. Combinatia este atat de eficient la îmbunătățirea funcției de F508del CFTR care poate beneficia oricine care poartă doar o copie a mutației F508del, indiferent de mutație care le transporta pe de altă alelă — lasă un alt mare grup de oameni într-o barcă de salvare.

„este foarte promițător., Nu există nicio îndoială despre asta”, spune biologul molecular Gergely Lukacs. Dar Lukacs, care studiază funcția CFTR la Universitatea McGill din Montreal, Canada, avertizează că Trikafta e beneficii pe termen lung nu sunt încă clare, și spune că experiența din trecut sugerează că așteptările ar trebui să fie păstrate modest până mai multe date din lumea reală au fost acumulate. De exemplu, Kalydeco a arătat dramatic efectele inițiale la persoanele cu G551D mutații, dar s-a dovedit incapabilă să oprească declinul funcției pulmonare pe termen lung — poate din cauza pre-existente leziuni pulmonare. S-ar putea întâmpla ceva similar cu Trikafta., „Trebuie să așteptăm și să vedem”, spune Lukacs.Vertex efectuează în prezent studii clinice de Trikafta la participanții mai tineri (aprobarea inițială este pentru persoanele cu vârsta de 12 ani și peste), așa cum a făcut-o cu medicamentele anterioare de fibroză chistică. Scopul final al companiei este de a avea o suită de terapii care ar putea fi inițiate la sugari la scurt timp după diagnosticare — și, astfel, se speră, să prevină afectarea pulmonară și să îmbunătățească rezultatele pe termen lung.,compania intenționează să-și păstreze celelalte medicamente pentru fibroza chistică pe piață, deși se așteaptă ca majoritatea pacienților să treacă în cele din urmă la Trikafta din cauza eficacității sale potențial mai mari. Echipa Vertex continuă, de asemenea, să testeze alte molecule care ar putea deveni componente ale medicamentelor combinate îmbunătățite în viitor. O nouă versiune a ivacaftor se află în studiile clinice de fază II, la fel ca o potențială moleculă de corector.de asemenea, Vertex nu este singura companie care vânează aceste medicamente., Compania farmaceutică AbbVie din Chicago, Illinois, testează mai mulți potențiatori și corectori în studiile clinice de fază I și II. Flatley Discovery Lab și Proteostasis Therapeutics, atât în Boston, fiecare au un potențiator și un corector în studiile umane.pe măsură ce corectorii proliferează, înțelegerea pe care parte a proteinei CFTR acționează fiecare corector va fi din ce în ce mai importantă, spune Lukacs. Oamenii de știință pot proiecta terapii combinate mai eficiente, explică el, prin includerea compușilor care au diferite mecanisme de acțiune sau diferite site-uri de legare.,alte tipuri de modulator CFTR sunt, de asemenea, în dezvoltare: amplificatoare pentru a spori fluxul de ioni de clor prin canalul CFTR și stabilizatori pentru a extinde durata de viață a proteinei în membrana celulară. Dezvoltarea în continuare a acestor abordări ar putea oferi tratamente pentru persoanele cu unele dintre mutațiile rare de fibroză chistică care nu răspund la medicamentele existente — dar puțini candidați din aceste clase au intrat în studii clinice.

un medicament pentru fiecare pacient?,efortul de a dezvolta modulatori CFTR și, în special, dorința de a găsi tratamente pentru mutații rare, a schimbat modul în care oamenii de știință înțeleg mutațiile care provoacă boala. În mod convențional, aceste mutații sunt sortate în șase clase pe baza efectelor lor asupra structurii și funcției proteinelor. Dar sa dovedit că nu toate mutațiile din aceeași clasă răspund la același modulator CFTR. Complicând în continuare problemele, uneori mutațiile din diferite clase ar putea fi totuși vizate de același medicament.,”pe măsură ce am devenit din ce în ce mai conștienți de diferitele proprietăți ale CFTR, nimic nu este simplu”, spune Garry Cutting, genetician clinic la Universitatea Johns Hopkins din Baltimore, Maryland. Tăiere a fost unul din mai multe oamenii de stiinta care a propus clasificarea proteine CFTR ca ‘theratypes’, un sistem care include, de asemenea, cum mutații răspundă la diferite CFTR modulatoare.

ideea de theratyping a fost de a „face mai ușor de a face aceste medicamente disponibile pentru cât mai mulți pacienți, mai ales daca are o variantă rară”, Tăiere spune. Tăiere direcționează CFTR2.org, o bază de date de referință condusă în comun de Johns Hopkins și Fundația pentru fibroză chistică care documentează variantele CFTR. Baza de date a fost stabilită mai întâi pentru a ajuta la diagnosticare, dar a devenit și un depozit pentru informațiile de tipare.,în același timp, cercetătorii au venit cu modalități de a testa eficacitatea medicamentelor asupra mutațiilor rare. Studiile clinice la scară largă sunt impracticabile în aceste cazuri, spune Van Goor: „Cum obțineți aprobarea pentru medicamente atunci când există doar una sau două persoane în lume cu această mutație specială?”Pentru a rezolva această problemă, cercetătorii comerciali și academici au folosit sisteme de culturi celulare pentru a aduna date despre susceptibilitatea mutațiilor rare la diferite medicamente., Pe baza datelor in vitro, Vertex a asigurat aprobarea FDA pentru utilizarea medicamentelor sale la persoanele cu mai multe mutații rare — o premieră pentru Agenția de reglementare.astfel de strategii au extins acoperirea unora dintre medicamentele Vertex. Kalydeco a fost aprobat pentru 37 de mutații rare suplimentare care, cum ar fi G551D, afectează în principal deschiderea și închiderea canalelor. Populația eligibilă pentru Trikafta s-ar putea extinde într-un mod similar, prezice Lukacs.,totuși, chiar și o suită completă de modulatori CFTR este probabil să lase un grup de persoane cu fibroză chistică: cei aproximativ 7% care nu produc deloc proteine CFTR.unele tratamente potențiale pentru acest grup ar putea fi utile pentru toată lumea cu fibroză chistică. Terapia genică promite o modalitate de a vindeca boala prin abordarea cauzei rădăcinii. Există, de asemenea, medicamente care îmbunătățesc sau inhibă funcția altor proteine, pe lângă CFTR, care transportă ioni de clorură sau sodiu din celulă., Îmbunătățirea performanței acestor proteine cu canale ionice ar putea ajuta la compensarea lipsei de CFTR funcțional.alte abordări pentru a ajuta persoanele care nu produc deloc proteină CFTR ar fi mai specifice mutațiilor. Multe astfel de mutații au ca rezultat ceea ce se numește codon Stop prematur, care scrie în esență „sfârșitul” în mijlocul instrucțiunilor de fabricare a proteinelor genei. Acest lucru face ca ribozomul, fabrica de proteine a celulei, să producă o proteină trunchiată, nefuncțională.medicamentele citite sunt o posibilă soluție la această problemă., Aceste molecule induc ribozomul să treacă peste semnalul de oprire rătăcitor și să producă o proteină funcțională ușor modificată, dar cu lungime completă.se știe că medicamentul antibiotic gentamicină crește modest citirea, dar este prea toxic pentru utilizarea pe termen lung. Oamenii de știință caută candidați mai siguri, dar nu există o modalitate sistematică de a le găsi. „Ar trebui să existe unele, dar nu există multe modalități de a păcăli ribozomul”, spune Alexandre Hinzpeter, care studiază terapiile de modulare a proteinelor la Agenția de cercetare biomedicală INSERM din Paris.,găsirea unui tratament pentru persoanele cu codoni de oprire prematură este, de asemenea, probabil să necesite eludarea dezintegrării mediate de prostii, un fel de proces de corectare celulară care scapă de instrucțiunile aberante de codificare a proteinelor sau de transcrieri, înainte de a ajunge chiar la ribozom. Dar acest lucru necesită o calibrare atentă: întreruperea prea mare a acestui proces ar putea avea efecte grave pentru funcția generală a celulei. „Trebuie să găsiți o modalitate de a vă proteja transcrierea pe care o vizați, dar păstrați restul celulei cu o cantitate normală de degradare mediată de prostii”, spune Hinzpeter.,multe boli genetice implică mutații care introduc codonii de oprire prematură. Deci, în teorie, o terapie dezvoltată pentru fibroza chistică ar putea ajuta și persoanele cu alte afecțiuni, spune Hinzpeter. Cu toate acestea, acest lucru nu se întâmplă întotdeauna în practică. Un medicament de citire numit ataluren a fost aprobat pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne, dar a eșuat în studiile de fibroză chistică.aceste probleme înseamnă că ar putea dura la fel de mult timp, efort și investiții pentru a găsi tratamente pentru ultimele 10% dintre persoanele cu fibroză chistică ca și pentru primele 90%, spune Van Goor., Dar, adaugă el, repetând hotărârea oamenilor de știință din domeniul academic și farmaceutic, „nu putem lăsa pe nimeni în urmă.”