Glicozide Cardiace (Digitalice Compuși)

Farmacologie Generală

glicozide Cardiace reprezintă o familie de compuși care sunt derivate din plantelor foxglove (Digitalis purpurea). Beneficiile terapeutice ale digitalisului au fost descrise pentru prima dată de William Withering în 1785. Inițial, digitalisul a fost utilizat pentru a trata picăturile, care este un termen vechi pentru edem. Investigațiile ulterioare au constatat că digitalisul a fost cel mai util pentru edemul cauzat de o inimă slăbită (adică insuficiență cardiacă).,

mecanisme de acțiune

compușii digitali sunt inhibitori puternici ai Na+ / K+-ATPazei celulare. Acest sistem de transport de ioni mută ionii de sodiu din celulă și aduce ioni de potasiu în celulă. Această funcție de transport este necesară pentru supraviețuirea celulară, deoarece difuzia sodiului în celulă și difuzia potasiului din celulă în jos gradienții lor de concentrație ar reduce diferențele lor de concentrație (gradienți) în membrana celulară în timp., Pierderea acestor gradienți de ioni ar duce la depolarizarea celulară și la pierderea potențialului membranei negative care este necesar pentru funcționarea normală a celulelor. Na + / K + – ATPaza joacă, de asemenea, un rol activ în potențialul membranei. această pompă este electrogenică deoarece transportă 3 ioni de sodiu din celulă pentru fiecare 2 ioni de potasiu care intră în celulă. Acest lucru poate adăuga mai multe milivolți negativi la potențialul membranei, în funcție de activitatea pompei.,miocitele cardiace, precum și multe alte celule, au un schimbător Na+-Ca++ (nu o pompă care necesită energie activă) care este esențială pentru menținerea homeostaziei de sodiu și calciu. Mecanismul exact prin care funcționează acest schimbător este neclar. Se știe că calciul și sodiul se pot deplasa în ambele direcții peste sarcolemă. Mai mult, trei ioni de sodiu sunt schimbați pentru fiecare calciu, prin urmare, un potențial electrogen este generat de acest schimbător., Direcția de mișcare a acestor ioni (fie spre interior, fie spre exterior) depinde de potențialul membranei și de gradientul chimic al ionilor. De asemenea, știm că o creștere a concentrației intracelulare de sodiu concurează pentru calciu prin acest mecanism de schimb care duce la o creștere a concentrației intracelulare de calciu. Pe măsură ce crește sodiul intracelular, gradientul de concentrație care conduce sodiul în celulă prin schimbător este redus, reducând astfel activitatea schimbătorului, ceea ce scade mișcarea calciului din celulă., Prin urmare, mecanismele care duc la acumularea de sodiu intracelular determină o acumulare ulterioară de calciu intracelular datorită scăderii activității pompei de schimb.prin inhibarea Na + / K + – ATPazei, glicozidele cardiace determină creșterea concentrației intracelulare de sodiu. Aceasta duce apoi la o acumulare de calciu intracelular prin sistemul de schimb Na+-Ca++. In inima, a crescut de calciu intracelular cauze mai mult calciu pentru a fi lansat de către reticulul sarcoplasmic, făcând astfel mai mult calciu disponibile pentru a se leagă de troponina C, care crește contractilitatea (inotropy)., Inhibarea Na+ / K + – ATPazei în mușchiul neted vascular determină depolarizarea, ceea ce determină contracția musculară netedă și vasoconstricția.prin mecanisme care nu sunt pe deplin înțelese, compușii digitali cresc, de asemenea, activitatea eferentă vagală a inimii. Acest parasimpatomimetice acțiune de digitalice reduce sinoatrial rata de ardere (scade rata de inima; negativ chronotropy) și reduce viteza de conducere a impulsurilor electrice prin nod atrioventricular (negativ dromotropy).,

farmacocinetică și toxicitate

timpul de înjumătățire lung al compușilor digitalici necesită considerații speciale la administrare. Cu un timp de înjumătățire de 40 de ore, digoxina ar necesita câteva zile de dozare constantă pentru a atinge concentrații plasmatice terapeutice la starea de echilibru (digitoxina cu un timp de înjumătățire de 160 de ore, ar necesita aproape o lună!). Prin urmare, la inițierea tratamentului, se utilizează un regim special de dozare care implică „doze de încărcare” pentru a crește rapid concentrațiile plasmatice de digoxină. Acest proces este denumit ” digitalizare.”Pentru digoxină, intervalul de concentrație plasmatică terapeutică este 0.,5-1,5 ng/ml. Este foarte important ca concentrațiile plasmatice terapeutice să nu fie depășite, deoarece compușii digitali au o fereastră de siguranță terapeutică relativ îngustă. Concentrațiile plasmatice de peste 2, 0 ng/ml pot duce la toxicitate digitalică, care se manifestă sub formă de aritmii, dintre care unele pot pune viața în pericol. Dacă apare toxicitate cu digoxină, poate dura câteva zile pentru ca concentrațiile plasmatice să scadă la niveluri sigure din cauza timpului de înjumătățire lung. Există disponibil pentru toxicitatea digoxinei un fab imun (Digibind) care poate fi utilizat pentru a reduce rapid concentrațiile plasmatice de digoxină., Suplimentarea cu potasiu poate inversa, de asemenea, efectele toxice ale digoxinei dacă toxicitatea este legată de hipokaliemie (vezi mai jos).multe medicamente utilizate în mod obișnuit interacționează cu compușii digitali. Antiaritmic clasa IA, chinidina, concurează cu digoxina pentru locurile de legare și inhibă clearance-ul renal al digoxinei. Aceste efecte cresc nivelurile de digoxină și pot produce toxicitate. Interacțiuni similare apar cu blocanții canalelor de calciu și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene., Alte medicamente care interacționează cu compușii digitali sunt amiodarona (antiaritmic clasa III) și beta-blocantele. Diureticele pot interacționa indirect cu digoxina datorită potențialului lor de scădere a nivelului plasmatic de potasiu (adică producerea hipokaliemiei). Hipokalemia are ca rezultat creșterea legării digoxinei de Na + / K + – ATPaza (posibil prin creșterea fosforilării enzimei) și, prin urmare, sporește efectele terapeutice și toxice ale digoxinei., Hipercalcemia sporește creșterea indusă de digitalis a calciului intracelular, ceea ce poate duce la supraîncărcarea calciului și la creșterea sensibilității la aritmii induse de digitalis. Hipomagnezemia sensibilizează, de asemenea, inima la aritmii induse de digitalis.,

Utilizări Terapeutice

insuficiență Cardiacă

Digitalice compuși au fost istoric folosite în tratamentul insuficienței cardiace cronice din cauza lor efect cardiotonic., Deși sunt disponibile tratamente mai noi și mai eficiente pentru insuficiența cardiacă, compușii digitali sunt încă utilizați pe scară largă. Studiile clinice la pacienții cu insuficiență cardiacă au arătat că digoxina, atunci când este utilizată împreună cu diuretice și vasodilatatoare, îmbunătățește debitul cardiac și fracția de ejecție și reduce presiunile de umplere și presiunea capilară pulmonară (aceasta reduce congestia pulmonară și edemul); frecvența cardiacă se modifică foarte puțin. Aceste efecte sunt de așteptat pentru un medicament care crește inotropia., Deși efectul direct al digoxinei asupra vaselor de sânge este vasoconstricția, atunci când este administrat pacienților cu insuficiență cardiacă, rezistența vasculară sistemică scade. Aceasta rezultă cel mai probabil din ameliorarea debitului cardiac, ceea ce duce la întreruperea mecanismelor vasoconstrictoare compensatorii (de exemplu, activitatea adrenergică simpatică și influențele angiotensinei II). Compușii digitali au un mic efect diuretic direct asupra rinichilor, ceea ce este benefic la pacienții cu insuficiență cardiacă.,

fibrilația atrială și flutterul

fibrilația atrială și flutterul conduc la o rată ventriculară rapidă care poate afecta umplerea ventriculară (datorită scăderii timpului de umplere) și reduce debitul cardiac. În plus, tahicardia ventriculară cronică poate duce la insuficiență cardiacă. Compușii digitali, cum ar fi digoxina, sunt utili pentru reducerea ratei ventriculare atunci când este condusă de o rată atrială ridicată. Mecanismul acestui efect benefic al digoxinei este capacitatea sa de a activa nervii vagali eferenți la inimă (efect parasympathomimetic)., Activarea vagală poate reduce conducerea impulsurilor electrice în nodul atrioventricular până la punctul în care unele dintre impulsuri vor fi blocate. Când se întâmplă acest lucru, mai puține impulsuri ajung la ventricule și rata ventriculară scade. Digoxina crește, de asemenea, perioada refractară eficientă în nodul atrioventricular.

medicamente specifice

trei compuși digitali diferiți (glicozide cardiace) sunt enumerați în tabelul de mai jos. Compusul cel mai frecvent utilizat în SUA este digoxina. Ouabain este folosit în principal ca instrument de cercetare. (Vezi www.rxlist.com pentru mai multe detalii despre digoxină).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Compușii digitali sunt contraindicați la pacienții care sunt hipokalemici sau care au sindrom bloc atrioventricular sau sindrom Wolff-Parkinson-White (WPW). Afectarea funcției renale duce la niveluri plasmatice crescute de digoxină, deoarece digoxina este eliminată de rinichi. Pacienții vârstnici slabi sunt mai susceptibili la toxicitatea digitalică, deoarece au adesea funcția renală redusă, iar masa lor musculară redusă crește concentrațiile plasmatice de digoxină la o doză dată, deoarece mușchiul Na+/K+-ATPaza acționează ca un rezervor mare de legare pentru digitalis., O analiză din 2012 a studiului AFFIRM a stabilit că digoxina a crescut semnificativ mortalitatea de toate cauzele la pacienții cu fibrilație atrială. Aceasta pune sub semnul întrebării practica utilizării digoxinei pentru scăderea ratei ventriculare la pacienții cu fibrilație atrială.

revizuit 09/03/2015