Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
O echipa de cercetatori condusa de Dr. Hugo Bellen la Colegiul de Medicină Baylor, anchetator la Jan și Dan Duncan Neurologice Institutul de Cercetare de la Spitalul de Copii Texas și, de asemenea, un Howard Hughes Medical Institute investigator, și autor principal, Hyunglok Chung, cercetător postdoctoral în Bellen de laborator, au descoperit că o mutație într-o genă care cauzează Mitchell boala.cu toate acestea, ei au descoperit, de asemenea, că gena nu a fost moștenită, ci a fost de fapt o nouă mutație.,
mutație genetică non-moștenită
un pacient cu simptome neurologice înrolat în rețeaua de boli nediagnosticate (UDN), prezentând o tulburare neurodegenerativă cu debut tardiv neidentificată.
Bellen a spus: „Pe compararea pacientului și a părinților săi ADN-ului, echipa a identificat o mutație în pacient care a rezultat într-un singur amino-acid de substituție (N237S) în ACOX1 proteine., Această schimbare a fost văzut doar în pacient și nu a fost prezentă în nici una din ADN-ul parintilor, care indică faptul că pacientul a avut-o de novo, sau noi, o mutatie a acestei gene
„Cu ajutorul on-line gene-instrument de potrivire GeneMatcher, am mai găsit doi pacienți care au aceeași mutație nouă în ACOX1 gene.toți cei trei pacienți, care au variat între 3 și 12 ani la momentul debutului bolii, au avut caracteristici clinice remarcabil de similare, inclusiv degenerarea nervilor periferici care au provocat o pierdere progresivă a mobilității și a auzului., Cei trei indivizi au avut variante genetice identice, un indiciu clar că disfuncția ACOX1 probabil a fost cauza simptomelor.
un mister medical
constatarea că o mutație ACOX1 a fost legată de boala Mitchell a uimit inițial cercetătorii., Cunoscut doar ACOX1 legate de tulburarea descrisă în literatura medicală la acel moment prezentat mai devreme în perioada de sugar cu convulsii, sever declin cognitiv, neuro-inflamația și acumularea de foarte-lanț lung de acizi grași în plasmă și, mai important, a fost cauzată de lipsa de ACOX1 proteine – dintre care niciunul nu a fost valabil pentru aceste trei pacienți.”creierul are cantități mari de lipide, care sunt critice pentru buna funcționare a sistemului nervos., Defalcarea anormală a lipidelor din creier și sistemul nervos periferic este asociată cu mai multe boli neurodegenerative”, a spus Bellen.gena ACOX1 este implicată în descompunerea lipidelor. Produce o enzimă numită acil-CoA oxidază 1 care inițiază o serie de reacții care descompun acizii grași cu catenă foarte lungă în organele intracelulare mici numite peroxizomi.,
muștele de fructe ajută la rezolvarea bolii Mitchell
echipa a folosit muștele de fructe pentru a înțelege problema, Chung descoperind că proteina ACOX1 este abundentă și critică pentru menținerea gliei, celule care susțin neuronii.
Pentru a obține o mai bună înțelegere a modului ACOX1 variante afecta funcția de glia, au generat două mutant linii de zbor, primul care a lipsit atât la copii de ACOX1 gene și cel de-al doilea, efectuat de substituție mutație (N237S) a fost găsit într-una din ACOX1 gene în Mitchell pacientii cu boala.,
Chung a declarat: „Zboară lipsit ACOX1 imita simptomele de ACOX1 deficit în om, inclusiv niveluri ridicate de foarte-lanț lung de acizi grași împreună cu pierdere dramatica de celule gliale și neuroni și progresiv afectarea functiei neuronale. Când am redus sinteza de foarte-lanț lung de acizi grași în aceste zboară prin administrarea de droguri bezafibrate, am observat o îmbunătățire semnificativă a duratei de viață, viziune, coordonare motorie și funcția neuronală, implică niveluri ridicate de aceste lipide și acumularea lor excesivă în glia ca un contribuabil important.,cercetatorii sugereaza ca bezafibrate ar putea oferi o noua cale terapeutica pentru pacienti.
Două tipuri distincte de strategii terapeutice
În contrast cu pierderea de ACOX1, introducerea singur amino-acid de substituție (N237S) în ACOX1 gene a dus la o hiperactiv ACOX1 proteine.de obicei, descompunerea acizilor grași cu catenă foarte lungă prin acțiunea enzimatică a ACOX1 produce cantități mici de specii de oxigen foarte reactive, dar celulele gliale le neutralizează rapid., Cu toate acestea, în boala lui Mitchell, acox1 hiperactiv produce cantități mari de specii toxice de oxigen reactiv, ceea ce duce la distrugerea Gliei și a neuronilor vecini.efectele nocive datorate acox1 hiperactiv au fost puternic inversate cu Amida antioxidantă N-acetil cisteină (NACA). Cu toate acestea, NACA nu a suprimat letalitatea sau efectele toxice la muștele care nu aveau ACOX1, un indiciu clar că cele două boli acționează pe căi complet diferite și ar trebui tratate cu două strategii terapeutice distincte.,Bellen a spus: „acest studiu este un prim exemplu al modului în care combinarea abordării științifice unice a echipei UDN cu power of fruit fly genetics facilitează progresul rapid și fenomenal în cercetarea bolilor rare. Preluăm cazuri de pacienți cu afecțiuni niciodată descrise înainte, descoperim noi boli și găsim un diagnostic molecular definitiv pentru ei. Facem progrese semnificative în descoperirea cauzelor acestor boli noi și identificăm și testăm rapid noi opțiuni de tratament promițătoare.,”am identificat cu succes mai mult de 25 de gene cauzatoare de boli în ultimii trei ani-o sarcină care durează de obicei mulți ani.”
