boala Graves este o tulburare comună cu o incidență anuală la femei de una la 1.000 de locuitori. În plus față de hipertiroidism, implicarea clinică a ochilor se dezvoltă la 25% până la 50% dintre persoanele cu boală Graves.1 incidența anuală a oftalmopatiei Graves (GO) la femei este de aproximativ 16 la 100.000, iar la bărbați trei la 100.000., Deși unii pacienți cu GO prezintă doar un disconfort ocular ușor, aproximativ 5% au oftalmopatie severă, inclusiv chemoză excesivă, proptoză sau chiar pierderea vederii.simptomele și semnele clinice ale GO pot fi explicate mecanic prin discrepanța dintre volumul crescut al țesuturilor orbitale umflate și volumul fix al orbitei osoase.1 țesuturile orbitale extinse deplasează globul înainte și împiedică scurgerea venoasă de pe orbită., Aceste modificări, combinate cu producția locală de citokine și alți mediatori ai inflamației, duc la durere, proptoză, edem periorbital, injecție conjunctivală și chemoză.
Calculat tomografice scanează arată că majoritatea pacienților cu DU extinderea ambele orbital de grăsime compartiment si muschilor extraoculari (Figura 1) și pe care alții par să aibă o implicare de doar țesutul adipos (Figura 2) sau extraocular muscular (Figura 3)., Celulele musculare extraoculare sunt intacte în stadiile timpurii, active ale bolii, sugerând că ele însele nu sunt țintele atacului autoimun. Mai degrabă, mărirea corpurilor musculare extraoculare rezultă dintr-o acumulare în țesuturile conjunctive perimisiale a glicozaminoglicanilor hidrofili, în special a acidului hialuronic, cu edem însoțitor.1 în etapele ulterioare ale bolii, procesul inflamator de rezolvare în interiorul mușchilor le poate lăsa fibrotice și cu nealiniere oculară.,scanarea tomografică computerizată a unei femei de 50 de ani cu oftalmopatie Graves congestivă (GO) arată o mărire ușoară a mușchilor extraoculari și extinderea compartimentului orbital de grăsime. (Sus) Vedere axială. (Jos) Vedere coronală.scanarea tomografică computerizată a unei femei de 43 de ani cu oftalmopatie Graves (GO) și proptoză marcată legată de extinderea compartimentului de grăsime retrobulbară arată o mărire minimă a mușchilor extraoculari. Fiecare nerv optic este ” îndreptat.”(Sus) Vedere axială. (Jos) Vedere coronală.,scanarea tomografică computerizată a unei femei de 58 de ani cu pierdere vizuală profundă din neuropatia optică în asociere cu oftalmopatia Graves (GO) arată o extindere masivă a tuturor mușchilor extraoculari și compresia apicală a nervilor optici. Grăsimea minimă este vizibilă. (Sus) Vedere axială. (Jos) Vedere coronală.severitatea proptozei pare a fi mai strâns legată de volumul țesutului adipos și conjunctiv orbital decât de volumul muscular.,2 Acest volum de țesut adipos extins rezultă atât din edemul legat de acidul hialuronic, cât și din apariția unei populații de celule grase nou diferențiate în aceste țesuturi.3
în GO, modificările histologice caracteristice din țesuturile orbitale prezentate mai sus sugerează că fibroblastul orbital constituie celula țintă. Cu toate acestea, mai degrabă decât să fie o populație omogenă de celule, fibroblastele prezintă o eterogenitate fenotipică remarcabilă., O sub-populație a acestor celule pot produce acid hialuronic și inflamatorii prostanoids; alte celule (denumite „preadipocyte fibroblaste” sau „preadipocytes”) se pot diferenția în adipocite mature. Fostul subpopulație se găsește în țesuturile conjunctive care investesc mușchii extraoculari, iar cel de-al doilea, preadipocitele, se găsește în principal în compartimentul orbital de grăsime., Aceste diferențe fenotipice între fibroblaste în orbita poate ajuta pentru a explica de ce unii pacienți cu DU-te-au predominant ochi musculare boala (deși, uneori cu probe de acumularea de grăsime în mușchi) și alții au extinderea țesutului adipos compartiment majoră de boală caracteristică.Fibroblastele posedă, de asemenea, o gamă largă de fenotipuri specifice țesutului, care probabil afectează implicarea aparent selectivă a pielii picioarelor inferioare anterioare, denumită dermopatie tiroidiană („pretibială”)., Această afecțiune este evidentă la aproximativ 15% dintre pacienții Graves care au GO sever și este mult mai puțin frecventă în hipertiroidismul Graves în general. Într-adevăr, această constatare este un marker clinic al oftalmopatiei severe.5 modificările histologice ale țesuturilor conjunctive subdermice în dermopatia tiroidiană par similare cu cele din orbita GO, dar fără creșterea volumului țesutului adipos.studiile timpurii ale fibroblastelor orbitale s-au concentrat pe citokine, efectele lor asupra biologiei fibroblastelor orbitale și diferențele fenotipice dintre fibroblastele de pe orbită și piele.,1 de exemplu, fibroblastele orbitale tratate cu interferon-γ sau leucoregulină sintetizează niveluri ridicate de acid hialuronic, dar fibroblastele dermice tratate în mod similar produc doar cantități mici.6 studii mai recente s-au axat pe sensibilitatea particulară a fibroblastelor orbitale la inducerea CD40 prin tratamentul cu interferon-γ. Acest receptor este un activator important al limfocitelor B care este legat de CD154, un receptor exprimat la niveluri ridicate de limfocitele T., CD40/CD154 ligatura cauze fibroblastele să producă mai mulți mediatori ai inflamației, inclusiv interleukina (IL)-1, IL-6 și IL-8, și de a sintetiza niveluri ridicate de acid hialuronic.7
Preadipocyte fibroblaste, de asemenea, arată diferențe regionale în expresia de adipocite-gene specifice și variază în adipogenic potențial; peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ agoniști spori diferențiere a preadipocyte fibroblaste din subcutanat site-uri, dar cei de la epiplon site-uri sunt refractare la aceste medicamente.,8 studiul unor astfel de diferențe specifice Depoului în fenotipul fibroblastelor poate ajuta la explicarea motivului pentru care pacienții cu GO au extins țesuturile adipoase orbitale, fără dovezi de implicare a altor depozite de țesut adipos și de ce picioarele inferioare sunt mai frecvent afectate decât sunt alte regiuni ale pielii.în plus față de aceste diferențe fenotipice între fibroblaste, caracteristicile anatomice unice ale orbitei și ale extremităților inferioare par a fi importante din punct de vedere clinic în boala Graves.,9 orbita osoasă neclintită predispune la comprimarea canalelor venoase de joasă presiune, creșterea presiunii retrobulbare și a edemului periorbital. În mod similar, starea prelungită contribuie la compromiterea canalelor din extremitățile inferioare, contribuind cel mai probabil la edemul dependent observat în dermopatia tiroidiană. În plus, variabilitatea anatomică individuală, cum ar fi forma orbitelor sau variațiile vaselor venoase sau limfatice, poate pune unele persoane cu boala Graves la risc special pentru dezvoltarea GO severă sau dermopatie.,
clinică atentă relația dintre Morminte hipertiroidism și GO10 și corelația între stimulare a tiroidei autoanticorpi niveluri și activitate clinică de GO11 sugerează că imunoreactivitate împotriva tireotropina receptorilor (TSHR) pot sta la baza unei ambele condiții. Conceptul conform căruia țesutul adipos orbital care exprimă TSHR poate fi vizat în GO a evoluat din studiile timpurii care arată legarea tirotropinei (TSH) la țesuturile adipoase și retro-orbitale de cobai sau la membranele orbitale orbitale porcine., Expresia acestui receptor umane tesut adipos a fost sugerat mai întâi de studii care arată regulamentul de lipoliza prin fiziologice de TSH uman fatului si nou-nascutului adipocite dar nu în adult adipocite.12 aceste rezultate au implicat TSH și receptorul său în reglarea normală a termogenezei în viața postnatală timpurie.o condiție prealabilă pentru implicarea TSHR ca autoantigen în GO este ca această proteină să fie exprimată în țesuturile orbitale afectate. Studiile care vizează identificarea TSHR în țesuturile orbitale au fost efectuate de mai multe laboratoare folosind multe abordări diferite., Rezultatele acestor studii au fost în acord general și au demonstrat prezența ARNm TSHR și a proteinei în specimene de țesut adipos orbital și culturi derivate de la pacienți cu GO și de la pacienți fără GO.13-15 cu toate acestea, studii suplimentare au arătat că nivelurile de TSHR sunt de fapt mai mari în țesutul adipos orbital de la pacienții cu GO decât de la pacienții fără GO, sugerând că creșterea expresiei TSHR pe orbită ar putea fi implicată în dezvoltarea bolii.,16 acest concept este susținut în continuare de găsirea unei corelații pozitive între nivelurile ARNm TSHR ale pacienților GO în țesuturile adipoase orbitale excizate în timpul intervenției chirurgicale de decompresie și scorul activității clinice a pacienților.17 în mod similar, TSHR pare să fie mai abundent în dermopatia pretibială decât în pielea pretibială normală.9
o relație între adipogeneză și expresia TSHR pare, de asemenea, să fie prezentă în culturile de fibroblaste preadipocitare orbitale supuse diferențierii in vitro., Nivelurile ARNm TSHR, precum și leptina și adiponectina ARNm (genele care codifică exprimate exclusiv de adipocitele mature, utilizate aici ca markeri de diferențiere), sunt de aproximativ zece ori mai mari în culturile care conțin adipocite mature decât în culturile nediferențiate.18,19 în mod similar, expresia acestor gene este crescută în specimenele de țesut adipos orbital de la pacienții GO, comparativ cu specimenele de țesut normal și există corelații pozitive semnificative între nivelurile de ARNm corespunzătoare TSHR și cele care codifică leptina și adiponectina.,20 luate împreună, aceste rezultate sugerează că adipogeneza este îmbunătățită în orbitele pacienților cu GO și că expresia crescută a TSHR este o consecință a acestui proces.singurul model animal de boală Graves în care au fost raportate modificări oculare sugestive pentru GO a fost dezvoltat de mulți și asociați.21 ei au transferat la șoareci celule T de la animale syngeneice care au fost imunizate cu o proteină de fuziune TSHR sau vaccinate cu tshr cDNA., Tiroidita și anticorpii anti-TSHR au fost raportate la aceste animale, dar hipertiroidismul nu a apărut și nu s-au produs autoanticorpi stimulatori ai tiroidei, limitând utilitatea studiului ca model animal al bolii Graves. Cu toate acestea, autorii au descris edemul tisular, disocierea fibrelor musculare, infiltrarea limfocitară minimă și prezența imunoreactivității TSHR în țesuturile adipoase orbitale la majoritatea animalelor imunizate. Din păcate, deși constatările histopatologice au apărut promițătoare, niciunul dintre semnele clinice caracteristice ale GO nu sa dezvoltat la șoareci., Un interes deosebit este un articol recent al acestor autori în care au pus la îndoială validitatea modificărilor tiroidiene și oculare raportate în studiul lor anterior.22 Cu toate acestea, succesul parțial al acestui model sugerează că transferul celulelor T amorsate cu TSHR poate avea potențial pentru inducerea bolii oculare și susține conceptul că TSHR poate fi un important autoantigen orbital.,
studii Recente de Pritchard și associates23 demonstrat că fibroblaste din pacientii cu boala Graves sunt activate de imunoglobuline (IgG) la aceleași donatori pentru a sintetiza molecule care stimulează infiltrare a activat celulele T în zonele de inflamație. Acest proces este mediat prin receptorul 1 al factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-1R), sugerând că pacienții cu GO au autoanticorpi circulanți direcționați împotriva acestui receptor.,24 activarea stimulată de IgG a acestui receptor nu pare, totuși, să fie limitată la fibroblastele de pe orbită și pielea pretibială, deoarece fibroblastele obținute din diverse locuri din acești pacienți Graves s-au comportat în mod similar. Aceste constatări sugerează că IGF-1R poate reprezenta un al doilea autoantigen în boala Graves, cu un rol important în traficul de limfocite., Relativ restrânsă implicarea orbitei și pretibial pielea în extrathyroidal manifestări din boala Graves poate fi explicat, în parte, de sensibilitatea deosebită de fibroblaste de la aceste site-uri pentru stimularea de citokine și alți factori imunitar.dacă s-ar putea prezice pacienții cu hipertiroidism Graves la care s-ar dezvolta complicații oculare semnificative, acestor pacienți li s-ar putea oferi tratament precoce cu medicamente care nu sunt adecvate pentru pacienții cu risc mai mic., În viitor, probele de biopsie cutanată de la pacienții cu boală Graves ar putea oferi informații utile privind activitatea în țesuturile orbitale ale pacienților. Cu toate acestea, pentru ca acest test predictiv să fie dezvoltat, trebuie identificate caracteristici în aceste țesuturi sau culturi celulare derivate care disting Graves pacienții care se dezvoltă ulterior merg de la cei care nu. Mai multe răspunsuri in vitro ale fibroblastelor dermice de la pacienții Graves s-au dovedit a fi diferite de cele normale, inclusiv elaborarea moleculelor imunomodulatoare ca răspuns la tratamentul cu Graves IgG.,23 cu toate acestea, nici o caracteristică descrisă până în prezent distinge subgrupurile de pacienți Graves cu sau fără GO. Aceasta susține conceptul că factorii de mediu sau mecanici, cum ar fi trauma tisulară sau forma și volumul orbital, pot fi importanți în dezvoltarea bolii oculare.9
sfatul de a renunța la fumat constituie elementul central al consilierii pacientului pentru prevenirea GO. Fumătorii actuali sau foști constituie 64% dintre pacienții Graves cu GO, 48% dintre cei fără Go deschis și doar 28% dintre persoanele sănătoase.,25 în plus,fumatul este foarte asociat cu dezvoltarea unui GO mai sever,26 cu eșecul terapiei imunosupresoare, 27 și cu agravarea GO după terapia cu iod radioactiv pentru tirotoxicoză. Aceste efecte nu par a fi legate de modificările comportamentale asociate cu tirotoxicoza sau de diferențele de vârstă, sex sau educație ale fumătorilor în comparație cu nefumătorii.,26 deși mecanismele care stau la baza acestei asocieri rămân neclare, contribuitorii pot include efectele hipoxiei orbitale și efectul radicalilor liberi în fumul de tutun asupra proliferării fibroblastelor orbitale.28 fumătorii au niveluri mai scăzute de antagoniști ai receptorilor IL-1 decât nefumătorii, ceea ce ar putea afecta negativ procesul bolii orbitale.29 în mod evident, asocierea puternică dintre fumat și GO deține indicii importante pentru patogeneza acestei tulburări.,utilizarea corticosteroizilor profilactici concomitent cu terapia cu iod radioactiv pentru hipertiroidismul Graves a fost, de asemenea, raportată pentru a preveni progresia GO la pacienții cu boală oculară preexistentă.10 baza teoretică a acestui concept este că distrugerea țesutului tiroidian de către iod radioactiv poate duce la eliberarea de TSHR, ceea ce ar putea spori răspunsul imun îndreptat împotriva acestui antigen asupra celulelor orbitale. Într-adevăr, nivelurile de autoanticorpi direcționați de TSHR în circulație s-au dovedit a crește imediat după terapia cu iod radioactiv.,30 Bartalena și associates10 comparativ ochi schimbări în hipertiroidism pacienți randomizați pentru a primi iod radioactiv, metimazol singur, sau ambele iod radioactiv și concurente profilactice prednison. Acești investigatori au descoperit că boala oculară s-a agravat în șase luni la 15% dintre pacienții care au primit terapie cu iod radioactiv, la 2,7% dintre pacienții care au primit doar medicamente antitiroidiene și la niciunul dintre pacienții care au primit atât iod radioactiv, cât și prednison. Dintre pacienții a căror stare oculară s-a agravat după terapia cu iod radioactiv, 74% au avut GO preexistent, iar majoritatea au fost fumători., Deși modificările oculare au fost în mare parte ușoare și au revenit la valoarea inițială în decurs de două până la trei luni în 65% din cazuri, opt pacienți (5%) din grupul cu iod radioactiv au necesitat terapie suplimentară pentru boala oculară. Autorii au concluzionat că orice agravare a GO după terapia cu iod radioactiv poate fi prevenită prin tratamentul concomitent cu corticosteroizi și că acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții cu GO preexistent, mai ales dacă sunt fumători.mai multe abordări noi ale tratamentului GO urmează logic din înțelegerea actuală a patogenezei (Figura 4)., Studiile efectuate de mai multe laboratoare subliniază rolul patogen atât al citokinelor de tip Th-1, cât și al celor derivate din macrofage în patogeneza precoce a bolii.31 prin urmare, anticorpii monoclonali care vizează citokinele proinflamatorii și chemokinele ar putea avea o promisiune specială. Mai exact, agenții biologici care blochează factorul de necroză tumorală (TNF)-α (infliximab, adalimumab sau etanercept) sau receptorul IL-1 (anakinra) sunt alegeri teoretice atractive., Acești agenți sunt eficienți în terapia artritei reumatoide și a bolii Crohn și sunt investigați pentru tratamentul unor afecțiuni precum uveita, sarcoidoza, boala pulmonară interstițială, boala grefă-vs-gazdă și sindromul Sjögren. Cu toate acestea, deși aceste medicamente au revoluționat tratamentul mai multor boli inflamatorii mediate imun, există tot mai multe dovezi că inhibarea TNF este asociată cu efecte secundare grave. De îngrijorare deosebită sunt mai multe cazuri de infecții grave, inclusiv reactivarea Mycobacterium tuberculosis.,În plus, limfomul, tulburările demielinizante, hepatotoxicitatea, anemia aplastică și un sindrom asemănător lupusului au fost descrise în asociere cu antagoniștii TNF-α. În viitor, aplicarea cunoștințelor privind variabilitatea genetică și polimorfismele receptorilor TNF/TNF ar putea ajuta la direcționarea terapiei anti–TNF-α la pacienții cu cel mai probabil beneficiu și cel mai puțin probabil să aibă efecte adverse.,
obiective Propuse pentru agenți de potențial beneficiu în tratamentul de oftalmopatia Graves (DU-te) includ (1) blocarea celulelor T costimulation, (2) diminuare celulele B, (3) inhibarea citokinelor acțiune, (4) vizează insulin-like growth factor 1 (IGF-1) receptorul sau tireotropina (TSH) receptorilor, și (5) prevenirea țesut conjunctiv remodelare. IL-1, interleukina 1; TNF-α, factorul de necroză tumorală α.,
dovezi de participare a autoanticorpi îndreptate împotriva TSHR și IGF-1R în GO11,24 sugerează că blocarea primele faze de B-celule de maturare care implică CD20 ligatura ar putea fi benefice. Un agent biologic disponibil în prezent care ar putea fi studiat în această privință este agentul anti–celule B rituximab. Acest agent, utilizat pe scară largă în tratamentul limfomului non-Hodgkin, este un anticorp monoclonal murin himeric/uman îndreptat împotriva antigenului CD20 găsit pe suprafața limfocitelor B normale și maligne., Se crede că acționează prin inducerea apoptozei celulelor B și a citotoxicității mediate de complement și dependente de anticorpi. Într-un studiu recent cu rituximab plus ciclofosfamidă cu sau fără prednisolon pentru artrita reumatoidă erozivă rezistentă la tratament, combinația de rituximab și ciclofosfamidă a fost bine tolerată și eficientă în mod optim.33 Alți compuși care promit includ costimulation inhibitori, cum ar fi CTLA4-Ig sau alefacept, care blocheaza „al doilea semnal” necesar pentru activarea celulelor T.,34 vizând această etapă timpurie a răspunsului imun, acești agenți dețin avantajul teoretic de a bloca atât producția de autoanticorpi, cât și secreția de citokine inflamatorii.agenții farmacologici care blochează legarea IGF-1 la receptorul său sau care vizează activarea IGF-1R sunt potențiali candidați pentru terapia GO, deoarece ar putea bloca efectele autoanticorpilor receptorului IGF-1 circulant asupra celulelor orbitale.23 aceste medicamente sunt în curs de dezvoltare activă, deoarece IGF poate promova carcinogeneza., Acestea includ anticorpi anti-IGF-1R, inhibitori ai moleculelor mici ale tirozin kinazei IGF-1R și fragmente de ARN antisens. Alte abordări legate de terapia GO ar putea include direcționarea fazelor timpurii ale adipogenezei în preadipocitele orbitale. Dacă diferențierea preadipocitelor orbitale ar putea fi blocată, manifestările bolii rezultate din creșterea volumului țesutului adipos în orbită ar putea fi prevenite.,20 PPAR-γ ligatura este important în inițierea de adipogenesis, și PPAR-γ agoniști-au dovedit pentru a stimula atât adipogenesis și TSHR exprimare în cultură orbital preadiopocytes.19 Prin urmare, agenții care ar putea fi dezvoltați pentru a bloca în mod specific ligarea PPAR-γ ar avea o promisiune terapeutică pentru GO. De interes similar este un raport al unui pacient cu GO la care s-a dezvoltat proptoză crescută după tratamentul diabetului zaharat de tip 2 cu agonistul PPAR-γ rosiglitazonă.,Astfel de medicamente cu tiazolidindionă care sensibilizează țesuturile la insulină prin angajarea receptorului PPAR-γ pot fi astfel relativ contraindicate la pacienții cu GO.informații utile privind eficacitatea oricărui medicament (sau combinații de agenți terapeutici) în tratamentul sau prevenirea GO pot fi obținute numai prin studii prospective, randomizate, dublu-mascate. Astfel de studii vor trebui probabil să fie mari și multicentrice dacă prevenirea GO este un punct final și ar trebui concepute pentru a stabili beneficiile terapeutice specifice în ceea ce privește efectele secundare și costurile., La fel de important va fi studiul continuu al patogenezei GO și dereglarea sistemului imunitar care inițiază procesul bolii orbitale. Din aceste informații, vor fi dezvoltate noi abordări privind predicția, prevenirea sau tratamentul GO. Promisiunea cercetării științifice de bază este că strategiile actuale de tratament care implică intervenții chirurgicale și medicamente imunosupresoare cu efecte secundare grave vor fi depășite.