General
receptorii Muscarinici răspunde naturale ligand acetilcolina au o largă distribuție tisulară și sunt implicate în controlul a numeroase central și periferic răspunsuri fiziologice, precum și ca fiind un medicament important obiectiv în bolile umane. Se știe de ceva timp că această familie de receptori cuplați cu proteina G este formată din cinci membri desemnați M1-M5 . Familia genei în ansamblu arată 26.,3% identitate globală de aminoacizi, variația dintre subtipurile receptorilor fiind văzută în mare parte în buclele intracelulare. A treia buclă intracelulară este deosebit de variabilă, prezentând doar identitatea 2.7% între receptor, comparativ cu o medie de identitate 66% Găsită în domeniile transmembranare conservate. În mod clasic, acești receptori sunt sub-împărțiți în două grupe largi, pe baza eficienței lor primare de cuplare cu proteinele G., Prin urmare, receptorii m2 și M4-muscarinici sunt capabili să se cupleze cu proteinele gi/o sensibile la toxina pertusiss, iar receptorii M1, M3 și M5-muscarinici se cuplează cu proteinele Gq/11 . Cu toate acestea, este clar că familia de receptori muscarinici se poate cupla la o gamă largă de căi de semnalizare diverse, dintre care unele sunt mediate de proteinele G și altele care sunt independente de proteinele G.farmacologia receptorilor muscarinici buzunarul de legare ortosterică al familiei de receptori muscarinici este foarte conservat, ceea ce face foarte dificilă dezvoltarea agoniștilor și antagoniștilor specifici subtipului., Tabelul 1 prezintă afinitățile de legare ale unora dintre cei mai utilizați liganzi ai receptorilor muscarinici și subliniază amploarea modestă a specificității subtipului acestor agenți. În cazul pirenzepinei, de exemplu , acest antagonist are o selectivitate de 44 de ori pentru receptorul M1-muscarinic peste m2, dar numai o selectivitate de 17,9 și 3,5 ori pentru subtipurile receptorului M3 și M4-muscarinic . În mod similar, darifenacinul, care este considerat pe scară largă ca m3 selectiv și este aprobat pentru utilizare clinică în tratamentul vezicii urinare supra-active, are o selectivitate ≤10 ori mai mare decât receptorii M1/M4/M5 .,încercările de a genera noi liganzi muscarinici s-au concentrat mai recent pe dezvoltarea unor regulatori alosterici care acționează în situri ne-conservate și, prin urmare, oferă perspectiva selectivității subtipurilor . Prin orientarea alosteric site-uri de receptori muscarinici, conținute pe extracelular bucle extracelulare și regiuni de helixuri transmembranare , alosteric modulatori sunt în măsură să reglementeze afinitatea de legare a liganzilor la orthosteric site-ul., De exemplu, în prezența tiocromului modulator alosteric, afinitatea acetilcolinei la receptorul M4-muscarinic este crescută, dar afinitatea acetilcolinei pentru celelalte subtipuri de receptori muscarinici nu este afectată . În plus, au fost, de asemenea, raportate agoniști selectivi de subtip, care se leagă și activează receptorul prin domenii de legare distincte de situsul de legare ortosterică. Acestea includ agoniștii alosterici foarte selectivi M1 AC-42 și TBPB ., Acești agoniști noi au un potențial terapeutic considerabil, dar modul în care proprietățile lor de semnalizare se compară cu agenții cu acțiune ortosterică abia încep să fie explorate .astfel, beneficiul terapeutic potențial al modulatorilor / agoniștilor alosterici este că aceștia prezintă selectivitatea subtipului într-o manieră care nu a fost realizabilă cu liganzii ortosterici. În plus, modulatorii alosterici care acționează prin reglarea afinității ligandului natural vor avea potențialul de a fi activi numai atunci când și unde este prezentă acetilcolina și, prin urmare, vor reduce efectele secundare potențiale .,rolul fiziologic al receptorilor muscarinici rolul receptorilor muscarinici în contracția mușchiului neted, în special a căilor respiratorii, ileonului, irisului și vezicii urinare, este considerat un răspuns muscarinic clasic mediat în principal de receptorii m3-muscarinici exprimați pe celulele musculare netede . Co-exprimat cu receptorii m3-muscarinici în mușchiul neted este o populație adesea mai mare de receptori m2-muscarinici care par să joace un rol mult mai mic în răspunsul contractil al mușchiului neted ., În schimb, receptorii m2-muscarinici exprimați în inimă au un rol profund în controlul contracției miocitelor cardiace . Aici eliberarea acetilcolinei din neuronii parasimpatici vagali reduce frecvența bătăilor inimii aproape exclusiv acționând la receptorii m2-muscarinici . Secreția exocrină, în special a saliva și , după cum s-a arătat mai recent, insulina , este mediată în principal de receptorii m3-muscarinici, cu un rol mai mic jucat de receptorii M1, în special în salvare .,
generarea de șoareci transgenici muscarinici knock-out, unde genele M1-M5 au fost ablate, a dezvăluit numeroase funcții noi ale receptorilor muscarinici . Șoarecii knock-out ai receptorilor muscarinici sunt viabili și fertili, fără defecte fiziologice majore, permițând studiul rolului fiziologic al acestor receptori la șoarecii adulți in vivo. Deosebit de interesante au fost numeroasele fenotipuri comportamentale și neurologice observate, dezvăluind rolul neuromodulator important jucat de această familie de receptori., Șoarecii knock-out ai receptorilor M1-muscarinici demonstrează o creștere pronunțată a activității locomotorii , care a fost sugerată să aibă un impact asupra memoriei și învățării și poate oferi un model pentru deficitele de învățare în condiții cum ar fi tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție . Alte fenotipuri locomotorii sunt observate la animalele knock-out ale receptorilor M4-muscarinici, unde se crede că acest subtip de receptor mediază un efect inhibitor asupra activității locomotorii mediate de dopamină striatală ., M2-receptorii muscarinici și-a exprimat în termo-reglementare centre ale hipotalamusului sunt susceptibile de a fi implicate în reglarea temperaturii corpului , întrucât M3-receptorii muscarinici au fost raportate pentru modularea apetitului prin regulamentul de melanina-concentrarea hormon (MCH) neuronii din hipotalamus hrănire centru .,în conformitate cu o mai bună înțelegere a rolului neuromodulator al receptorilor muscarinici, s-a pus un accent mai mare pe posibilitatea ca această familie de receptori să fie ținte terapeutice eficiente într-o serie de boli neurologice și psihiatrice . Din punct de vedere istoric, acest accent s-a concentrat asupra bolii Alzheimer, care este asociată cu o pierdere de inervație colinergică în cortexul cerebral și hipocampus și este tratată în prezent prin creșterea transmiterii colinergice prin inhibarea farmacologică a activității colinesterazei., Întrucât , timp de mulți ani, acest tratament a fost considerat a avea efectele sale benefice prin stimularea subtipului receptorului M1-muscarinic, lucrul la șoarecii knock-out ai receptorului M1 a sugerat că acest subtip receptor nu poate juca un rol atât de important în cunoaștere, așa cum se credea anterior . Astfel, noile medicamente anti-Alzheimer care vizează alte subtipuri de receptori muscarinici, cum ar fi receptorii M2 -, M4-și M5-muscarinici, sunt acum sub o analiză mai intensă., Interesant este faptul că modularea receptorilor muscarinici a transmisiei dopaminergice a oferit impuls pentru dezvoltarea liganzilor receptorilor muscarinici în tratamentul schizofreniei și bolii Parkinson . În ambele cazuri, accentul a fost pus pe receptorii M1 și M4-muscarinici, unde s-a indicat că agoniștii acestor receptori ar putea fi benefici în schizofrenie, iar antagoniștii ar putea fi benefici în boala Parkinson.,
În plus față de potențialul terapeutic de țintire a receptorilor muscarinici specifici în tulburările SNC, există încă un potențial terapeutic considerabil în dezvoltarea liganzilor muscarinici la obiectivele mai clasice ale bolii muscarinice. De exemplu, în caz de boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) și astmul bronșic, care sunt în prezent tratate cu non-selectivă antagoniști muscarinici ipratropium și tiotropium , ar putea fi semnificative clinic beneficii derivate din dezvoltarea selectivă M2 și M3-receptorilor muscarinici liganzi., În mod similar, în vezica hiperactivă, selectivitatea îmbunătățită a liganzilor receptorilor muscarinici ar ajuta la reducerea efectelor secundare nedorite . Tabelul 2 (adaptat din ref ) oferă o listă a aplicațiilor terapeutice potențiale ale compușilor care vizează în mod specific subtipurile receptorilor muscarinici.
