hos premenopausala kvinnor är äggstockarna den huvudsakliga källan till östradiol, som fungerar som ett cirkulerande hormon för att verka på distala målvävnader. Men hos postmenopausala kvinnor när äggstockarna upphör att producera östrogen, och hos män är detta inte längre fallet, eftersom östradiol inte längre är enbart en endokrin faktor. I stället produceras det i ett antal extragonadala platser och verkar lokalt på dessa platser som parakrin eller till och med intrakrinal faktor., Dessa platser inkluderar mesenkymala celler av fettvävnad inklusive den av bröst, osteoblaster och kondrocyter av ben, den vaskulära endotelet och aorta glatta muskelceller, och många platser i hjärnan. Således är cirkulerande nivåer av östrogener hos postmenopausala kvinnor och hos män inte drivkrafterna för östrogenverkan, de är reaktiva snarare än proaktiva. Detta beror på att i dessa fall cirkulerande östrogen härstammar i extragonadala platser där det verkar lokalt, och om det flyr lokal metabolism då det kommer in i cirkulationen., Därför reflekterar cirkulerande nivåer snarare än direkt östrogenverkan hos postmenopausala kvinnor och hos män. Vävnadsspecifik reglering av CYP19-uttryck uppnås genom användning av distinkta promotorer, som var och en regleras av olika hormonella faktorer och andra budbärarsignaleringsvägar. Således regleras CYP19-uttrycket i äggstocken av FSH som verkar genom cyklisk AMP via den proximala promotorn II, medan den distala promotorn I. 1 reglerar CYP19-uttrycket som svar på retinoider. I fettvävnad och ben däremot en annan distal promotor — promotor I.,4–enheter CYP19 uttryck under kontroll av glukokortikoider, klass 1 cytokiner och TNFalpha. Betydelsen av denna unika aspekt av den vävnadsspecifika regleringen av aromatasuttryck ligger i det faktum att de låga cirkulerande nivåerna av östrogener som observeras hos postmenopausala kvinnor har liten inverkan på koncentrationerna av östrogen i, till exempel, en brösttumör, som kan nå nivåer åtminstone en storleksordning större än de som finns i cirkulationen, på grund av lokal syntes i bröstet., Således är östrogen som är ansvarig för bröstcancerutveckling, för upprätthållandet av benmineralisering och för upprätthållandet av kognitiv funktion inte cirkulerande östrogen utan snarare det som produceras lokalt på dessa specifika platser inom bröst, ben och hjärna. I bröstfett av bröstcancerpatienter är aromatasaktivitet och CYP19-uttryck förhöjda. Detta sker som svar på tumör-härledda faktorer såsom prostaglandin E2 produceras av brösttumör fibroblaster och epitel samt infiltrerande makrofager., Detta ökade CYP19-uttryck är associerat med en omkopplare i promotoranvändning från den normala fettspecifika promotorn I. 4 till den cykliska AMP-responsiva promotorn, promotor II., Eftersom dessa två promotorer regleras av olika kohorter av transkriptionsfaktorer och samaktivatorer, följer det att differentialregleringen av CYP19-uttryck via alternativa promotorer i sjukdomsfri och cancerös bröstfettvävnad kan tillåta utveckling av selektiva aromatasmodulatorer (SAMs) som riktar sig mot avvikande överuttryck av aromatas i cancerbröst, samtidigt som östrogensyntesen på andra ställen, såsom normal fettvävnad, ben och hjärna.