allmänt
muskarinreceptorer som svarar på den naturliga ligand acetylkolin har en utbredd vävnadsdistribution och är involverade i kontrollen av många centrala och perifera fysiologiska svar, liksom att vara ett viktigt läkemedelsmål vid human sjukdom. Det har länge varit känt att denna familj av G-proteinkopplade receptorer består av fem medlemmar som utsetts M1-M5 . Genfamiljen som helhet visar 26.,3% Total aminosyraidentitet, med variationen mellan receptorsubtyperna ses i stor utsträckning inom de intracellulära slingorna. Den tredje intracellulära slingan är särskilt variabel, som endast visar 2.7% identitet mellan receptorn, jämfört med ett genomsnitt av 66% identitet som finns i de konserverade transmembrandomänerna. Klassiskt är dessa receptorer delfördelade i två breda grupper baserat på deras primära kopplingseffektivitet till G-proteiner., Därför kan M2-och M4-muskarinreceptorer koppla till pertusiss-toxinkänsliga gi / o-proteiner och M1 -, M3-och M5-muskarinreceptorer par till GQ / 11-proteiner . Det är dock klart att muskarinreceptorfamiljen kan koppla till ett brett spektrum av olika signalvägar, av vilka några är medierade av G-proteiner och andra som är G-proteinoberoende .
farmakologi för muskarinreceptorer
den ortosteriska bindningsfickan i muskarinreceptorfamiljen är mycket bevarad, vilket gör utvecklingen av subtyp-specifika agonister och antagonister mycket svår., Tabell 1 visar bindningsaffiniteterna hos några av de mest använda muscarinreceptorligandsna och betonar den blygsamma omfattningen av subtype specificiteten hos dessa medel. När det gäller pirenzepin har exempelvis denna antagonist en 44-faldig selektivitet för M1-muskarinreceptorn över M2, men endast en 17,9-och 3,5-faldig selektivitet för subtyperna M3 och M4-muskarinreceptorn . På samma sätt har darifenacin, som allmänt anses vara M3 selektiv och är godkänd för klinisk användning vid behandling av överaktiv blåsan ≤10-faldig selektivitet över M1/M4/M5-receptorer .,
försök att generera nya muscarinic ligander har nyligen fokuserat på utvecklingen av allosteriska regulatorer som verkar på icke-bevarade webbplatser och därför erbjuder utsikterna till subtyp selektivitet . Genom att rikta allosteriska ställen av muskarinreceptorer, som finns på de extracellulära slingorna och extracellulära regionerna i transmembranen , kan allosteriska modulatorer reglera bindningsaffiniteten hos ligander på den ortosteriska platsen., Till exempel, i närvaro av allosterisk modulator tiochrome ökar affiniteten av acetylkolin vid M4-muskarinreceptorn, men affiniteten av acetylkolin för de andra muskarinreceptorsubtyperna är opåverkad . Dessutom har subtyp-selektiva agonister, som binder till och aktiverar receptorn via bindningsdomäner som skiljer sig från det ortosteriska bindningsstället, också rapporterats. Dessa inkluderar de mycket M1-selektiva allosteriska agonisterna AC-42 och TBPB ., Dessa nya agonister har stor terapeutisk potential, men hur deras signaleringsegenskaper jämför med ortosteriskt verkande medel börjar bara undersökas .
den potentiella terapeutiska nyttan av allosteriska modulatorer / agonister är således att de visar selektivitet av subtyp på ett sätt som inte kan uppnås med ortosteriska ligander. Dessutom kommer de allosteriska modulatorer som verkar genom att reglera affiniteten hos den naturliga ligand har potential att endast vara aktiv när och där acetylkolin är närvarande och därför minska potentiella biverkningar .,
Muskarinreceptor fysiologisk roll
muskarinreceptorernas roll vid sammandragning av glatt muskulatur, särskilt av luftvägar, ileum, iris och urinblåsa, anses vara ett klassiskt muskarinrespons medierat primärt av M3-muskarinreceptorer uttryckta på glattmuskelcellerna . Co-uttryckt med M3-muskarinreceptorer i glatt muskulatur är en ofta större population av M2-muskarinreceptorer som verkar spela en mycket mindre roll i den glatta muskulaturen kontraktila svar ., Däremot har M2-muskarinreceptorer uttryckta i hjärtat en djupgående roll i kontrollen av hjärtmyocytkontraktion . Här minskar frisättningen av acetylkolin från vagala parasympatiska neuroner hjärtfrekvensfrekvensen nästan uteslutande genom att verka vid M2-muskarinreceptorer . Exokrin sekretion, särskilt av saliv, och som visas på senare tid, insulin, främst medieras av M3-muskarinreceptorer med en mindre roll som spelas av M1-receptorer särskilt i frälsning .,
generering av transgena muskarinreceptor knockout möss, där M1-M5 gener har ablaterats, har avslöjat många nya muskarinreceptorfunktioner . Muskarinreceptor knockout möss är livskraftiga och fertila utan några större fysiologiska defekter, vilket gör det möjligt att studera den fysiologiska rollen av dessa receptorer i vuxna möss in vivo. Särskilt spännande har varit de många beteendemässiga och neurologiska fenotyperna som observerats, vilket avslöjar den viktiga neuromodulatoriska roll som denna receptorfamilj spelar., M1-muskarinreceptor knockout möss visar en uttalad ökning av rörelseaktivitet, som har föreslagits för att påverka minne och lärande och kan ge en modell för lärande underskott i förhållanden som attention deficit hyperactivity disorder . Ytterligare lokomotoriska fenotyper observeras hos M4-muskarinreceptorns knockout-djur, där denna receptorsubtyp antas medla en hämmande effekt på striatal dopaminmedierad rörelseaktivitet ., M2-muskarinreceptorer som uttrycks i hypotalamusens termo-reglerande centrum kommer sannolikt att vara involverade i reglering av kroppstemperatur , medan M3-muskarinreceptorer har rapporterats att modulera aptit genom reglering av melaninkoncentrerande hormon (MCH)-neuroner i hypotalamus utfodringscenter .,
muskarinreceptorer som läkemedelsmål
i linje med en större förståelse av muskarinreceptorernas neuromodulatoriska roll har kommit ett större fokus på möjligheten att denna receptorfamilj kan vara effektiva terapeutiska mål i ett antal neurologiska och psykiatriska sjukdomar . Historiskt har detta fokus centrerat sig på Alzheimers sjukdom, som är associerad med en förlust av kolinerg innervation i hjärnbarken och hippocampus, och behandlas för närvarande genom att förbättra kolinerg överföring via farmakologisk hämning av kolinesterasaktivitet., Medan denna behandling i många år troddes ha sin fördelaktiga inverkan genom stimulering av M1-muskarinreceptorsubtypen , har arbetet på M1-receptorns knockout-möss föreslagit att denna receptorsubtyp kanske inte spelar en så viktig roll i kognition som tidigare trodde . Således är nya anti-Alzheimers läkemedel som riktar sig mot andra muskarinreceptorsubtyper, såsom M2-, M4 – och M5-muskarinreceptorer, nu under mer intensiv övervägande., Intressant, muskarinreceptormodulering av dopaminerg överföring har gett impulsen för utvecklingen av muskarinreceptor ligander vid behandling av schizofreni och Parkinsons sjukdom . I båda fallen har fokus varit på M1-och M4-muskarinreceptorerna, där det har visat sig att agonister till dessa receptorer kan vara fördelaktiga vid schizofreni och antagonister sannolikt kommer att vara till nytta vid Parkinsons sjukdom.,
förutom den terapeutiska potentialen att rikta specifika muskarinreceptorer i CNS-störningar finns det fortfarande stor terapeutisk potential i utvecklingen av muscarinic ligands till de mer klassiska muscarinic-centrerade sjukdomsmålen. Till exempel, i fallet med kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) och astma , som för närvarande behandlas med icke-selektiva muskarinantagonister ipratropium och tiotropium, kan det finnas betydande klinisk nytta härledd från utvecklingen av selektiva M2 och M3-muskarinreceptorligander., På samma sätt, i överaktiv blåsa, skulle förbättrad selektivitet av muskarinreceptorligander bidra till att minska oönskade biverkningar . Tabell 2 (anpassad från ref) innehåller en förteckning över potentiella terapeutiska tillämpningar av föreningar som specifikt riktar sig mot muskarinreceptorsubtyper.
