antigenpresenterande celler: Potential av bevisade och nya aktörer i immunterapier

immunsystemet konfronteras permanent med muterade och själv -, mikrobe-och tumör-härledda neoantigener-liksom andra ”okända” antigener – och måste skilja mellan själv eller icke – själv., Dessa antigena molekyler (protein eller lipidbaserade) måste fagocyteras, bearbetas och/eller presenteras i respektive stora histokompatibilitetskomplex (MHC) molekyler på cellytan i igenkännlig form för att träna immunceller såsom effector T-celler, vilket leder till deras specifika aktivering. Dessa ”utbildare” är så kallade antigenpresenterande celler (APCs), som kan delas in i professionella (t.ex. dendritiska celler , B-celler och makrofager) och ideella APCs (t. ex. fibroblaster och hepatocyter)., Medan alla nukleerade humana celler kan presentera peptidfragment av endogena proteiner med hjälp av MHC-klass i-vägen och visa dem på ytan till CD8+ cytotoxiska T-lymfocyter , kännetecknas endast professionella APCs som DCs, makrofager och B-celler av förmågan att presentera exogena antigener med hjälp av MHC-klass II-molekyler och presentera dem på MHC-klass II-molekyler till CD4+ T-hjälparceller (Th-celler) tillsammans med de erforderliga costimulatoriska molekylerna, såsom CD86 och CD83-molekyler ., Därför är den största skillnaden mellan professionella och ideella APCs frånvaron av MHC klass II och costimulatoriska molekyler på ideella APCs. Nyligen beskrevs det att de tre huvudsakliga granulocyt-subsetterna (neutrofiler, eosinofiler och basofiler) också verkar kunna presentera exogena antigener till naiva Th-celler via MHC-klass II-molekyler, vilket har lett till förslaget att de bör kallas APCs .,

endast professionella APCs ger alla tre signaler (antigenpresentation via MHC-molekyler, uttryck av costimulatoriska molekyler och cytokin/kemokinsekretion) som behövs för att träna och aktivera T-celler för att känna igen, förstöra eller tolerera celler som bär dessa antigener och därigenom kontrollera virusinfektioner eller cancercelltillväxt . Makrofager och DCs internaliserar patogener och cellulära skräp genom fagocytos, medan B-celler använder B-cellreceptorn för antigenupptag., Antigener presenteras för T-celler tillsammans med de nödvändiga costimulatoriska molekylerna för att aktiveras, få ”licensierad” för att medla sin (hjälpare eller cytotoxisk) funktion och producera minnesceller.

DCs är mest effektiva för att presentera tumör-och virala antigener av intracellulärt ursprung eftersom de har förmågan att ”korsa närvarande” antigener ., En mängd DC-subtyper i olika organ med olika fenotypiska och funktionella egenskaper som medierar sårläkning, proinflammation eller antiinfektions-eller antitumörattack beskrevs, och de kan användas för immunprofilering för att övervaka graden av aktivering eller undertryckande av immunsystemet . Plasmacytoid eller speciella tolerogena DCs reglerar svaren hos de medfödda och adaptiva immuncellerna och bidrar till att undvika autoimmuna reaktioner .,

DC-baserade behandlingar har tillämpats i nästan tre decennier och har hittills testats oftast hos patienter med malignt melanom, prostatacancer, malignt gliom eller njurcellscancer . DCs applicerades också i kombination med cytokinininducerade mördarceller för att behandla gastrointestinala tumörer, lungcancer och bröstcancer samt hematologiska maligniteter . Deras kliniska effektivitet ökade markant efter att metoderna för generering, odling och manipulation för att utnyttja DCS immunaktiverande potential hade förbättrats ., Protokollen förbättrades väsentligt med avseende på optimering och standardisering för att öka cellutbytet, minskning av odlingstid, differentieringsprocessen och antigenbelastning. Nyligen beskrevs att omprogrammering av monocyter med lentivirala vektorer som uttrycker granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF), interferon (IFN)-α, interleukin (IL) -4 och antigener kommer att leda till mognad av DCs och induktionen av autokrin – och parakrinimmuneffekter mot virus-eller leukemiassocierade antigener .,

en specialitet av myeloida leukemiska Blaster är deras förmåga att differentiera till ”leukemi-härledda DCs” . Dessa DCs kan antingen genereras ex vivo eller användas för adoptivöverföring till patienter med leukemi. Alternativt kan blaster i kroppen omvandlas till leukemi-härledda DCs efter behandling med godkända läkemedel. Denna strategi är framgångsrik oberoende av patienternas leukemiska subtyp, mutation, MHC-uttryck eller transplantationsstatus.

makrofager, härledda från samma stamceller som DCs, express MHC klass II och costimulatoriska molekyler efter aktivering av IFN-γ., De cirkulerar också i blodet och går in i infektionsställen eller vävnadsskador och har visat sig vara involverade i korspresentation av antigener . Makrofager kan genereras in vitro från monocyter eller CD34 stamceller i närvaro av cytokiner såsom m-CSF och GM-CSF, men en stor heterogenitet i ursprung och vävnadsspecifika funktioner hittades, vilket gör standardiseringen av protokoll svårare., Protokoll för generering av APCs och makrofager som produkter utanför hyllan från inducerade pluripotenta stamceller undersöks, och de kan öppna ett nytt fält för att generera och utforma makrofager i stor skala som ska användas för kliniska studier .

för att övervinna begränsningar för generering av konventionella APCs – särskilt för cancerpatienter, där funktionaliteten hos både APCs och effektorceller försämras – undersöks alternativa strategier., Konstruerade MHC-klass i-bristfälliga k562-celler eller paramagnetiska nanopartikelbaserade artificiella (a) APCs var utformade för att optimera och kontrollera t-cellsignaler som krävs för aktivering, expansion och kostimulering via human leukocytantigenbegränsade peptidkomplex och kostimulerande signaler . Dessa verktyg gör generering av APCs kostnadseffektiv, mycket reproducerbar och skalbar, och genererade t-cellprodukter kommer att kunna generera potenta och hållbara svar hos behandlade patienter ., Intressant är att genetiskt modifierade k562-baserade aAPCs nyligen användes som en outtömlig källa för CD19-riktad chimerisk antigenreceptor (CAR) T-cellsexpansion, vilket öppnade nya områden av APC-applikation . Detta tillvägagångssätt befanns vara mindre benäget för variabilitet i bil T-cell expansion än en standard pärla – baserat tillvägagångssätt, och det resulterade i bil T-celler med potenta antitumörresponser i prekliniska modeller av akut lymfoblastisk leukemi och B-celllymfom.

kunskapen om APCs biologi, deras funktion och reglering och deras roll i ett patologiskt sammanhang (t. ex.,, under infektion, allergi, autoimmunitet, transplantatavstötning eller tumörimmunologiska processer) är oumbärlig när man använder APCs för kliniska applikationer.,GMP (Good Manufacturing Practice) villkor ;

vår förståelse av de mekanismer som är involverade i antigenbehandling och presentation kommer att leda till effektiva och hållbara cellulära och humorala immunsvar och kommer att bidra till utformningen av nya vaccinationsstrategier mot mikrobiella eller tumörmål, för förfining av immunövervakning, blockering av APC-medierad” överaktivering ” av immunsystemet och till utvecklingen av attraktiva och användbara tillbehör för förbättring av nya cellbaserade terapier.

Författarkontakter

artikel / publikation detaljer

copyright / drug dosering / disclaimer

copyright: Alla rättigheter förbehållna., Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller utnyttjas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller av något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att val av läkemedel och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen., Men med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det konstanta flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de av de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte av förläggarna och redaktörerna., Utseendet av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören / redaktörerna frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonser.