atorvastatin jämfört med simvastatinbaserade terapier vid behandling av svår familjär hyperlipidaemi

Abstrakt

vi jämförde atorvastatin med simvastatinbaserade terapier i en prospektiv observationsstudie på 201 patienter med svår hyperlipidemi., Behandling med Atorvastatin 10 mg ersattes med simvastatin 20 mg, 20 mg för 40 mg, 40 mg för simvastatin 40 mg plus harts och 80 mg för simvastatinfibrat-hartsbehandling. Lipid-och säkerhetsprofiler utvärderades. Atorvastatin minskade totalt kolesterol med 31±11-40±14% jämfört med 25±12-31±11%; LDL med 38±16-45±18% jämfört med 31±18-39±18% och geometriska medel triglycerider med 29,3–37,3% jämfört med 16,6–24,8%, men minskade HDL 11%±47% vid 80 mg jämfört med en 16%±34% ökning med simvastatinbaserad behandling. Mål LDL<3, 5 mmol/l uppnåddes oftare med atorvastatin (63% vs., 50%; p<0.001). Atorvastatin ökade det geometriska medelvärdet av fibrinogen med 12-20% jämfört med ett 0-6% fall med simvastatin (p 0, 001). Biverkningar noterades hos 10-36% av patienterna, inklusive ett fall av rabdomyolys och 36% avbröt behandlingen. Dessa data tyder på att atorvastatin är effektivare än nuvarande simvastatinbaserade terapier för att uppnå behandlingsmål hos patienter med familjär hyperkolesterolemi men på bekostnad av en möjlig ökning av biverkningar. Denna fråga behöver ytterligare studier i randomiserade kontrollerade studier.,

introduktion

behandlingen av genetiska hyperlipidaemier utgör ett allvarligt problem inom kardiovaskulär terapi. Många patienter misslyckas med att uppnå LDL < 4, 5 mmol / L på nuvarande terapier. Den senaste tidens tillgänglighet av atorvastatin, en ny hydroximetyl-glutaryl-coA reduktashämmare (statin) med förmågan att sänka LDL med 60%, och även sänka triglycerider, kan göra det möjligt för ett betydande antal av dessa patienter att uppnå det önskade terapeutiska målet för LDL <3.,5 mmol/l och triglycerider < 1,7 mmol/l. Denna prospektiva observationsstudie undersökte effekten av atorvastatin för att ytterligare minska LDL hos patienter med svår hyperlipidaemi genom användning av en läkemedelsregim där atorvastatin ersatte de fyra behandlingar som vanligen används i kliniken. Dessa omfattade 20 mg simvastatin, 40 mg simvastatin, simvastatin 40 mg plus kolestyramin och trippelbehandling med simvastatin, fenofibrat och kolestyramin.

metoder

denna studie utformades som en prospektiv öppen observationsstudie och fick etiskt godkännande., Formatet var utformat för att maximera rekryteringen.

patienter

vi rekryterade 201 patienter med svår hyperlipidemi som inte uppnådde ett LDL-mål på 2, 5 mmol/l. patienter som inte kunde tolerera tidigare statinbehandling exkluderades.

studiedesign

patienter rekryterades i fyra grupper baserat på deras nuvarande dos av simvastatin (20 eller 40 mg) och behovet av ytterligare kolestyramin (grupp 3) eller ytterligare fibrat och kolestyraminbehandling (Grupp 4). Alla patienter var på en NCEP steg II diet, och överensstämmelse övervakades av regelbunden dietisk granskning., Denna diet består av<100 mg/dag av kolesterol, med <20% totala kalorier som mättat fett och >50% som kolhydrat. Alkoholkonsumtionen var<30 enheter/vecka i samtliga fall. En fullständig lipidprofil erhölls vid aktuell behandling, som hade varit stabil i minst 3 månader. Patienterna stoppade sin nuvarande medicinering i 4 veckor för att möjliggöra verifiering av lipidprofiler vid behandling med enbart dietterapi., Efter omprövning behandlades de med Atorvastatin 10-80 mg På ett teoretiskt matchat LDL-reduktionsprotokoll. Varje grupp av 50 patienter började med nya terapier enligt följande: Atorvastatin 10 mg för simvastatin 20 mg och 20 mg för 40 mg; Atorvastatin 40 mg för simvastatin 40 mg-32 g kolestyramin/ dag; och atorvastatin 80 mg för behandling med simvastatin 40 mg-fenofibrat 200 mg-kolestyramin 32 g/dag. Efter 12 veckor granskades patienterna, och fastande lipid-och säkerhetsprofilerna upprepades., Patienterna ombads att rapportera sin bedömning av biverkningar under studien efter att ha informerats om att atorvastatin sannolikt var mer effektivt än sin nuvarande behandling trots en lägre dos av läkemedel. Lipidparametrar, fibrinogen och lipoprotein (A) erhölls från tidigare poster vid 3-månaderstidpunkten efter initiering av simvastatin eller kombinationsbehandlingar.

laboratorieundersökningar

totalkolesterol och triglycerid mättes på en vitros 950-analysator. HDL mättes efter separation av LDL-komponenter med en anjonisk rengöringsmetod (Sigma biokemisk)., Apolipoproteiner A1, A2, B, lipoprotein (A) och fibrinogen mättes genom grumlig analys på en Cobas Fara II-analysator. Säkerhetsprofilen omfattade bedömning av leverfunktionstester: alanintransaminas (alat), gamma-glutamyltransferas (GGT) och muskelenzymet kreatinkinas (CK).

dataanalys

resultaten analyserades genom parat elevens t-test för normalt fördelade variabler över populationen. Variabler som visar skeva fördelningar omvandlades naturligt logaritmiskt före analys., Jämförelser utfördes av Wilcoxon signed rank test för alla variabler som visade signifikant bias även efter omvandling. Eftersom analysdetektionsgränsen för lipoprotein (A) var 7, 5 mg/dl och höga analysvariationer är vanliga vid dessa låga nivåer analyserades endast patienter med lipoprotein (A) resultat två gånger detektionsgränsen. Skillnader i uppnåendet av mål bedömdes genom χ2-analys med Yates korrigering.

resultat

demografi

rekryteringen var 96% av de patienter som identifierades som lämpliga. Patienterna i de fyra grupperna var på samma sätt åldrade vid 54, 0-56, 0±12.,0 år och 50-56% var män i varje grupp. Patienterna omfattade 56% Med definitiv familjär hyperkolesterolemi (FH) baserat på förekomsten av autosomal dominant historia av tidig (<60 år) kranskärlssjukdom i familjen och i vissa fall senan xanthomata och 16% med familjär kombinerad hyperlipidemi (FCH) bekräftad av närvaron av hyperlipidemi hos andra familjemedlemmar. Resten hade allvarliga polygeniska hyperlipidaemier (>8 mmol/l), men hade ofta en familjehistoria av kranskärlssjukdom eller stroke före 70 års ålder., De studerade patienternas baslinjeegenskaper visas i Tabell 1.

läkemedelsbehandling

alla patienter hade behandlats med simvastatin med 27, 8% som fick 20 mg, 69, 6% som fick 40 mg och 2, 5% som fick 40 mg bd. Ytterligare behandling med kolestyramin togs av 44% av patienterna och 25% fick ytterligare mikroniserat fenofibrat 200 mg. Kolestyramin terapi togs på förhör som 2.3×8 G påsar / dag i motsats till 4×8 g ursprungligen ordinerats. Atorvastatin administrerades i doser av 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) och 80 mg (25%).,

lipider och apolipoproteiner

alla patienter återgick till inom 5% av den ursprungliga presentationen totalkolesterol vid avbrytande av behandlingen. Atorvastatin tolererades i allmänhet väl och var effektivt i varje patientgrupp. Resultaten av dess effekter på lipidvariabler visas i Tabell 2. Atorvastatin reducerade totalkolesterol med 31±11-40±14% jämfört med 25±12–31±11%; LDL med 38±16–45±18% jämfört med 31±18-39±18% och geometriska medeltriglycerider med 29, 3-37, 3% jämfört med 16, 6-24, 8% jämfört med simvastatinbaserade regimer., Atorvastatin var mer effektivt vid lägre doser än simvastatinbaserade regimer, men 80 mg var inte signifikant bättre än simvastatin-fenofibrat-kolestyramin trippelbehandling. Vid 80 mg reducerade atorvastatin HDL signifikant med i genomsnitt 11%±47%, med stora variationer i individuellt svar jämfört med en 16%±34% ökning med simvastatinbaserade behandlingar. Minskningar av HDL till <70% initialvärden noterades hos 1, 5% vid behandling med atorvastatin, jämfört med 0, 7% vid behandling med simvastatin., Detta kan motverkas genom en förskjutning i HDL profil mot HDL-2 partiklar (Lp : A1) innehåller apoA-1 ensam vid alla doser atorvastatin. Effekterna av atorvastatin på apolipoproteiner (apo)A1, A2 och B var i övrigt likartade dem på subfraktioner av lipoprotein.

ett antal index för framgångsrik biokemisk lipidkontroll utvärderades och beskrivs i tabellerna 3 och 4. Atorvastatin förbättrade signifikant index för framgångsrik behandling till LDL-mål för <3,5 mmol/l och< 2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Inga skillnader sågs i HDL-mättnadsindex (HDL: apoA1-förhållande) vid vilken dos som helst med någon av läkemedelsregimerna. Atorvastatin förbättrade signifikant antalet patienter som uppnådde LDL (23% mot 10%), LDL : HDL (64% mot 44%) och apoB : A1-kvoten (71% mot 42%) jämfört med simvastatin (p<0, 001), vilket visas i Tabell 4.

andra riskfaktorer

biokemisk säkerhetsprofil

resultaten av den biokemiska säkerhetsprofilen visas i Tabell 2. En dosproportionell liten ökning sågs hos ALAT och CK med atorvastatin., Denna effekt var signifikant större än den som sågs med simvastatin och en signifikant ökning jämfört med utgångsvärdet vid alla doser. I endast ett fåtal fall med simvastatin (6, 5%) eller atorvastatin (11%) höjdes alat-resultaten utanför referensgränserna (55 IE/l). Sex patienter (3%) hade alat-höjningar som var tillräckligt allvarliga (>165 IE/l) för att motivera en minskning av den använda dosen (fyra) eller avbrytande av behandlingen (två). GGT höjdes signifikant vid den högsta dosen av både simvastatin och högsta två doser av atorvastatin., Inget av fallen av allvarlig ökning av ALAT med terapi var förknippat med överskott av alkoholintag (>30 enheter/vecka). En patient utvecklade en allvarlig ökning av CK på atorvastatin (vide infra).

biverkningsprofil

incidensen och de huvudsakliga biverkningarna är listade i Tabell 5. En dosproportionell incidens av biverkningar sågs och 36% av patienterna med uttalade biverkningar ombads att avbryta behandlingen med atorvastatin. Det fanns ett överskott av gastrointestinala biverkningar., Diarré noterades hos 14 patienter, medan 10 patienter utvecklade ett erytematöst utslag, fick fem patienter snabbt vikt (>3 kg) under studieperioden trots kostrådgivning, och åtta led av gemensamma utgjutningar och akuta ledvärk. Fyra patienter rapporterade minskad myalgi och två hade färre huvudvärk efter avslutad simvastatinbehandling.,

allvarliga biverkningar

en patient utvecklade allvarlig myosit som granskar rabdomyolys på 10 mg atorvastatin, med svår myalgi och en signifikant CK-ökning (×50) utan tecken på myoglobinuri eller försämring av kreatinin. Denna händelse löste efter 4 veckor av läkemedlet.

diskussion

patienter med svåra hyperlipidaemier, av vilka många har familjär hyperkolesterolemi eller familjär kombinerad hyperlipidaemi har en dålig prognos, eftersom det är svårt att uppnå mål LDL-nivåer <3.,5 mmol/l i primär prevention eller <2,5 mmol/l efter händelser eller kirurgi med nuvarande terapier. Få studier har undersökt nyttan av atorvastatin vid behandling av denna patientgrupp. De enda uppgifterna kommer från randomiserade kontrollstudier (RCT) i andra populationer där jämförelser gjordes med liknande doser av andra läkemedel.2-4 studiedesign på detta område är svårt, eftersom långsiktiga placebo RCT är oetiska i denna population., Den nödvändiga skalan av en randomiserad drogjämförelsestudie förhindrade att denna design användes i en enda centrumstudie av en måttligt sällsynt sjukdom. En multi-center design skulle införa ytterligare variabler i varje analys och därmed kräver större antal fortfarande. Crossover trial designs är överlägsen open trial designs, men orsakar svårigheter vid rekrytering och därmed partiskhet patientval. De kräver också långa flera washout-faser, vilket skulle innebära etiska problem., Randomiserade studier ger noggranna uppskattningar av fysiologiska biverkningar men underskattar psykologiska problem med drog/tablett överensstämmelse. Överensstämmelse är en signifikant faktor i klinisk praxis, särskilt vid asymptomatiska tillstånd som hyperlipidemi, och bedöms bäst i homogena försökspopulationer där rekrytering kan maximeras. Rekrytering till randomiserade kontrollerade studier (RCT) från berättigade patienter är cirka 30% i vårt centrum, och mindre om en terapi uppfattas av denna välinformerade patientgrupp som mindre effektiv., Därför antogs den på varandra följande rekryteringsperspektivet open trial design för att minska webbplats-eller urvalsfördelningen, maximera rekryteringen och undvika behovet av att analysera resultat genom avsikt att behandla. Storskaliga randomiserade jämförelsestudier är dock nödvändiga för att följa upp de första resultaten av denna typ av studie.

i denna studie var atorvastatin vid doser på 10-20 mg överlägsen simvastatin 20-40 mg-baserade behandlingar, eftersom det reducerade LDL-kolesterol med mer än dubbelt dosen simvastatin med / utan kolestyramin., På samma sätt minskade triglycerider mer än tidigare behandling och ökade HDL med 2-5% vid de lägre två doserna mer än vad som uppnåddes vid tidigare behandling. Dessa resultat är bättre vid lägre men inte högre doser än de som sågs i den jämförande KURVSTUDIEN av statiner i en allmän population, som visade likvärdighet av 10 mg atorvastatin och 20 mg simvastatin.4

i denna studie skilde sig effekten av atorvastatin 80 mg inte signifikant från kombinationsbehandling, vilket minskade LDL-kolesterol med 45%±18% 5,6 i motsats till de 60% som sågs i tidiga studier.,7 en minskning med 11% av HDL jämfört med utgångsvärdena, med stora individuella variationer, noterades med atorvastatin 80 mg. Liknande effekter på HDL sågs i KURVSTUDIEN.4 Denna grupp har tidigare publicerat data om effekterna av 80 mg atorvastatin i 3 månader hos 63 patienter jämfört med kombinationsbehandling med fenofibrat-simvastatin.,5 i synnerhet hade lipidparametrarna förbättrats lite med trippelbehandling jämfört med kombinationsbehandling med statinfibrat, vilket indikerar att antingen kolestyraminbehandling störde absorptionen av de andra medicinerna eller att patientens överensstämmelse med kolestyramin var sämre än vad som medgavs.

effekterna av atorvastatin på triglycerider i en studie med 56 hypertriglyceridemiska patienter reproducerades i denna studie. Atorvastatin reducerade triglycerider signifikant mer än tidigare terapier vid alla doser.,Triglyceridreducering är en egenskap hos alla statiner och beroende av både basala triglycerider och potens för att minska LDL9 via åtgärder mot apolipoprotein B-metabolism,10 så denna åtgärd kan delvis förklaras av den större LDL-reducerande effekten av atorvastatin.

det finns få data om effekterna av atorvastatin på icke-klassiska riskfaktorer för ateroskleros.Även om lipoprotein (A) och fibrinogen länge har fastställts som kardiovaskulära riskfaktorer, med en relativ ökad risk på 1,3–2.,2 för koncentrationer>30 mg/dl och >3,5 G/L har inga försök visat att en minskning av dessa riskfaktorer enbart kan leda till fördelar.I en undergrupp på 89 patienter från denna studie har vi tidigare visat att atorvastatin höjer medianvärdet för fibrinogen i plasma vid 12 veckor med 22, 2%.Vissa anekdotiska rapporter i studier på patienter med familjär hyperkolesterolemi har antytt att atorvastatin kan öka fibrinogen med 28% vid 80 mg en gång dagligen och med 63% när det ges som 40 mg två gånger dagligen vid 4-6 veckor.,Detta skiljer sig dock från data som erhållits i randomiserade kontrollerade studier med atorvastatin med olika tidsskalor och olika patientpopulationer som visar en 5% ökning vid 52 veckor och liten effekt vid 16 veckor.3, 8, 14 Det finns anekdotiska bevis för en liknande men mindre akut effekt av simvastatin, 15 men detta har återigen inte replikerats i större studier. De fullständiga resultaten från denna studie stöder våra tidigare data och bekräftar en skillnad mellan atorvastatin och simvastatin i effekter på fibrinogen., Området för hematorheologiska effekter av lipidsänkande medel är förvirrad och kräver ytterligare studier. Effekten i denna studie kan vara övergående, begränsad till patienter med genetisk hyperlipidaemi grupp, en markör för mindre fibrinogen konsumtion efter stabilisering av ateromatösa plack, eller en markör för mild leverdysfunktion. Dess långsiktiga betydelse är också oklart och data väntar på effekterna av atorvastatin på koronar arteriell sjukdomsprogression och händelser.

Data om effekterna av atorvastatin på lipoprotein (Lp) (A) är begränsade., Lägre värden uteslöts från analys i denna studie, på grund av problem med reproducerbarhet av resultaten av Lp(a) analyser. I denna studie minskade Atorvastatin Lp(a) mindre än simvastatin när Lp(A) nivåer >15 mg/dl övervägdes. Tidigare har vi visat att dosen Atorvastatin 10 mg kan höja plasmakoncentrationen Lp (A) hos patienter över den kliniskt signifikanta plasmakoncentrationen på 30 mg/dl (0, 3 g/l), men i den fullständiga studien reducerade atorvastatin Lp(a) mindre än simvastatin (27% jämfört med 30%), även om individuella svar var mycket varierande.,16, 17 i tidigare publikationer hade 8,13 atorvastatin liknande effekter på Lp (A) som simvastatin, även om analysvarians vid låga koncentrationer skulle ha utspätt eventuella skillnader.

biverkningsprofilen för atorvastatin har liknat biverkningsprofilen för andra statiner i randomiserade kontrollerade kliniska studier i den allmänna populationen.Våra resultat varierar dock med detta, vilket visar en 10-36% incidens av biverkningar med atorvastatin beroende på dos hos patienter med svår hyperlipidemi., En patient drabbades av svår myosit som verging på rabdomyolys med 10 mg atorvastatin, men hon återhämtade sig helt. Alla patienter hade inga tidigare problem med simvastatinbehandling, men fyra rapporterade en minskning av symtom på myalgi och två rapporterade minskad huvudvärk vid stopp av simvastatin., Detta är en mycket kompatibel och långvarig population av patienter som är mer benägna att tolerera biverkningar med tanke på tidigare historia av kranskärlssjukdom i familjen, och det skulle förväntas att underskatta förekomsten av biverkningar och vara mer ovilliga att sluta behandlingen med ett lipidsänkande medel. En kraftig ökning av kliniska biverkningar skulle förväntas vid högre doser av läkemedel som behövs för att hantera tillräckligt många patienter med familjär hyperkolesterolemi, och detta sågs med båda behandlingsregimerna., Ändå var biverkningsprofilen för atorvastatin sämre än simvastatinbaserade regimer vid alla doser i denna studie med, förutsägbart, de flesta biverkningar vid 80 mg. Det finns få jämförande data för denna typ av patient om de högre doserna av simvastatin som användes hos fem patienter (80 mg) i denna studie, men en liten studie av simvastatin 80 mg och 160 mg visade en liknande ökning av biverkningar vid en dos på 160 mg dagligen.Incidensen av biverkningar med simvastatin 80 mg var jämförbar med incidensen vid 40 mg.,Biverkningsprofilen för atorvastatin skilde sig från förväntningarna på att 5% av patienterna rapporterade utslag inklusive ett fall av erythema nodosum, 4% ledvärk eller ledsvullnad och 3% viktökning (>3 kg på 3 månader) samt andra erkända biverkningar av statinbehandling. Roll i praktiken biokemiskt definierade biverkningar är svåra att fastställa, eftersom stora ökningar i CK är sällsynta i frånvaro av rabdomyolys, och CK-höjningar har liten korrelation med förekomsten av myalgi., Stora höjningar av ALAT (>165 IE/L; 3×övre referensgräns) används som möjliga indikatorer på läkemedelsinducerad hepatit och är en indikation för att avbryta läkemedelsbehandling. Dessa sågs hos sex (3%) patienter på atorvastatin, vilket innebär att detta läkemedel kan kräva mer frekvent initial övervakning än simvastatinbaserade behandlingar.,

Sammanfattningsvis är atorvastatin effektivare vid lägre doser än simvastatin vid behandling av fall av allvarlig hyperlipidemi, men detta kommer till priset av en möjlig ökning av biverkningar och fibrinogen, minskad HDL vid 80 mg och en mindre minskning av Lp (a).