för brev(er) till redaktören, klicka här.
autoimmun encefalit är en framväxande och unik klinisk enhet som orsakar allvarliga neuropsykiatriska symptom och resulterar i signifikant sjuklighet och dödlighet. Eftersom det kan presentera med en mängd olika neurologiska och psykiatriska manifestationer, ofta oskiljbara från andra vanligare neuropsykiatriska syndrom, som orsakar beteendestörningar, kan det ofta vara en mycket utmanande diagnos för kliniker att göra., Denna artikel granskar i stort sett patofysiologin för de vanligaste formerna av autoimmun encefalit och ger riktlinjer skräddarsydda mot psykiatrisk vårdpersonal för att bäst identifiera och hantera dessa sällsynta men viktiga orsaker till neuropsykiatrisk sjukdom. Tidig diagnos av dessa syndrom bidrar till att underlätta lämplig, fokuserad hantering och minska sjukligheten, eftersom fördröjning i utvärdering och behandling fortfarande är ett av de viktigaste hindren mot patienter som lider av autoimmun encefalit.,
Patofysiologi och epidemiologi av autoimmun encefalit
autoimmun encefalit är en familj av syndrom orsakade av auto-antikroppar mot olika antingen intra-eller extracellulära neuronala antigener. Vi kommer först att ge en översikt innan vi undersöker vanliga syndrom i varje grupp i detalj. Tabell 1 hjälper till att organisera kategorierna och avgränsa de vanligaste specifika syndromen för varje grupp.1
den första gruppen innefattar auto-antikroppar mot extracellulära antigener, inklusive extracellulära receptorer och jonkanaler.,2,3 själva processen-av antikroppar som binder till antigener-är vad som anses vara patogen. Denna grupp omfattar många välkända autoimmuna encefalit syndrom inklusive anti-NMDA receptor encefalit och anti-lgi1antibody encefalit. Ibland kan några av syndromen i denna andra grupp också associeras med cancer, även om föreningarna inte är så ofta sett.
den andra gruppen innefattar auto-antikroppar mot intracellulära antigener och är ofta paraneoplastiska med starka föreningar för olika typer av cancer., Sjukdom tros vara resultatet av T-cellsaktivering efter auto-antikroppar binder till deras mål intracellulärt antigen. Slutligen är kliniska symptom och sjukdom ofta refraktära mot behandling, vilket delvis tros vara relaterat till dess paraneoplastiska etiologi, liksom t-cellmedierad irreversibel neuronal skada.
det finns en tredje kategori av immunologisk encefalit, som inte omfattas av denna artikel; den omfattar hjärnsjukdomar för vilka den exakta immunologiska mekanismen är osäker eller det är oklart om autoantikroppar är inblandade och hur de kan medla patologi., Denna kategori innefattar störningar som CNS lupus, neurosarkoidos och akut disseminerad encefalomyelit.
extracellulära antigen Auto-antikroppssyndrom
Anti-NMDA receptor encefalit. Detta är en av de första och mest väl beskrivna syndromen inom den extracellulära antigengruppen och anses nu vara den vanligaste formen av autoimmun encefalit. Det är också den form i vilken diagnos kan vara mest förvirrad för en primär psykotisk sjukdom., NMDA-receptorer är glutamaterga receptorer som ofta finns i de presynaptiska GABA-neuronerna i thalamus och frontalloberna, och försämring av dessa receptorer leder till dysfunktion av glutamat och dopamin i hela hjärnan.
de flesta patienter är kvinnor i 20-årsåldern, och mellan 30% och 50% av fallen är associerade med ovarieteratom. Pediatriska fall är sällan associerade med teratom. Anti-NMDA-receptor encefalit är uppdelad i steg: prodrom, tidigt, mitten och sent., Prodromer består vanligtvis av en ospecifik virussjukdom med mindre än två veckors perioder med huvudvärk och feber, samt retrospektiv rapportering av mycket subtila ospecifika neuropsykiatriska symtom inklusive problem med uppmärksamhet, koncentration, förändringar i tal och neurovegetativa symtom. Detta fortskrider till framträdande psykiatriska symptom, som ursprungligen kan skilja sig från en psykotisk paus, inklusive: agitation, disinhibited beteende och oftast florid psykos och komplexa vanföreställningar. I detta tidiga skede kan subtila kognitiva symptom också framkallas.,
om det lämnas okontrollerat kan detta utvecklas till mitten och sedan sena stadier av sjukdomen under veckor till månader, vilket kännetecknas av stadig minskning av kognition och mental status som leder till fulminant katatoni och sedan koma i samband med extensor poturering. Under detta stadium uppvisar patienter ofta dyskinesier inklusive orofacial rörelser som lip smacking och writhing hand och arm choreoatetosis. Allvarliga autonoma fluktuationer, anfall och hjärtdysrytmier är också manifestationer av detta stadium.
Anti-LG1 receptor antikropp encefalit., Detta syndrom drabbar oftast patienter i 50-talet till 70-talet, med en något högre förkärlek för män snarare än Kvinna. LG-1 är en specifik typ av presynaptiskt glykoprotein som är involverat i reglering av spänningsgaterade kaliumkanaler. Kliniska symptom inkluderar en klassisk konstellation av hyponatremi, eldfasta innumerate ensidiga ansikts-och överarm ryckningar anfall som kallas fasciobrachial dystoniska anfall, och indolent förvirring och minnesförlust inträffar under flera månader., Typiskt framträder subtila minnesförlust och sömnstörning först, vilket ger upphov till anfall, hyponatremi och frank encefalopati.
Anti AMPA-receptor encefalit. AMPA är en annan jonotrop receptor som modulerar kontrollen av glutamat i CNS. Anti-AMPA-receptor encefalit har ett brett demografiskt intervall som sträcker sig från 30 till 70 år, även om medianåldern är i 5: e eller 6: e decenniet. Det finns en liten kvinnlig till manlig dominans, och ungefär hälften av patienterna har någon typ av fast organtumör., Kliniska symptom delar egenskaper med anti-NMDA-receptor encefalit, med tidig början av förvirring, psykos, visuella hallucinationer och personlighetsförändring följt av frank och fokala neurologiska underskott som hemipares, afasi eller ataxi, fulminant förvirring, katatoni, koma, posturing och anfall.4
intracellulära antigen auto-antikroppssyndrom
Paraneoplastiska limbiska encefalit syndrom på grund av anti-hu, anti-Ta och anti-Ma-antikroppar beskrivs väl i litteraturen., Dessa antikroppar genereras typiskt av fasta tumörer; ungefär 50% är primära lungtumörer, nämligen småcellig lungcancer, med mindre men fortfarande signifikanta delmängder av testikelcancer och bröstcancer (20%). Neuropsykiatriska symtom föregår ofta några uppenbara bevis eller diagnos av tumör med flera månader och uppträder vanligen som subakut depression, irritabilitet, hallucinationer eller minnesförlust som inträffar under veckor till månader. Dessa psykiatriska symptom kan utvecklas till uppriktig förvirring och demens och kan också inkludera symtom som sömnstörningar och anfall., Behandlingen är ofta inriktad på identifiering och hantering av den underliggande tumören, och prognosen för dessa syndrom är i allmänhet bevakad.5,6
klinisk bedömning av autoimmun encefalit
psykiatriker som utvärderar ett fall av nystart psykos bör vara medveten om expert-konsensus föreslagna diagnostiska kriterier för autoimmun encefalit.,7
diagnos kan göras när alla tre av följande kriterier har uppfyllts:
1 subakut debut (snabb progression på mindre än 3 månader) av arbetsminnesbrist (korttidsminnesförlust), förändrad mental status (letargi, personlighetsförändring eller kognitiva underskott) eller psykiatriska symptom
2 Minst ett av följande: nya fokala CNS-fynd; anfall som inte förklaras av en tidigare känd krampstörning; cerebrospinalvätska (CSF) pleocytos (vita blodkroppar på mer än fem celler per mm); Mr-funktioner som tyder på encefalit., katatoni
• refraktär psykos eller katatoni till lämplig psykotrop hantering
• kognitiva underskott som visas i proportion till varaktigheten av psykiatrisk sjukdom eller i proportion till allmänna psykiatriska symptom
• ny debut psykos utvecklas snabbt utan familjehistoria, inte ämnesrelaterad, och utan prodromala symptom
kliniker bör notera att dessa rekommendationer är mest relevanta för fall av ny debut psykos, och ovanliga symptom som ska utvärderas för närmast överlappning med de presenterande egenskaperna hos anti-NMDA receptor encefalit.,
som beskrivs ovan är de primära flaggorna förekomsten av anfall, dyskinesier och dysautonomi samtidigt med humörsymtom eller psykotiska egenskaper. Andra fall som kan övervägas kan ha tidig manifestation av eller snabb progression till ovanliga psykiatriska egenskaper i en primär psykotisk sjukdom, sådan allvarlig agitation och katatoni, eller psykos och katatoni refraktär till lämplig psykotropisk hantering.
kriterier för diagnostisk testning i fall av oro för autoimmun encefalit finns i Tabell 2., Psykiatriker oroade över autoimmun encefalit, bör involvera sina neurologiska kollegor tidigt i utvärderingen. Kliniker bör notera att icke-specifika systemiska serologiska markörer för inflammation som erytrocytsedimenteringshastighet och C-reaktivt protein är ofta endast mildt förhöjda eller inom det normala intervallet under hela sjukdomsförloppet och rekommenderas inte att användas vid utvärdering av autoimmun encefalit.
många diagnostiska tester kan vara normala eller visa endast ospecifika onormala resultat tidigt i processen, även om det inte bör fördröja testning., Både serum och cerebrospinalvätska (CSF) testning för autoimmuna antikroppstitrar finns och bör utföras så snart som möjligt, eftersom dessa antikroppstitrar kräver ofta 14 till 21 dagar för att returnera resultat. Serumtestning har dock höga halter av falsk positivitet och bör endast anses vara relevant vid fastställandet av en konsekvent klinisk bild eller positivt resultat av cerebrospinalvätskan., Kliniker bör också vara medvetna om att inte sällan kan autoimmun encefalit vara sero-negativ, utan ett identifierat positivt serum eller CSF-antikropp, och en sådan diagnos bör göras i ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt med neurologiska kollegor.
slutligen bör viktiga infektiösa och metaboliska orsaker till encefalit också uteslutas med en mycket detaljerad historia och diagnostisk testning för infektiösa patologier som humant immunbristvirus, herpes simplexvirus, mykoplasma, cytomegalovirus och syfilis., Andra virusencefalitidier inklusive West Nile-virus bör också genomföras. Serumstudier för vitamintestning inklusive B12-och B1-nivåer rekommenderas också, eftersom dessa brister kan förekomma med primär psykos.
hantering och långsiktiga resultat
ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt är av största vikt för att på ett adekvat och lämpligt sätt ta itu med patienter, med medverkan av psykiatriska utövare, neurologer och invärtes., Om diagnostisk testning bekräftar en diagnos av autoimmun encefalit,eller om klinisk presentation är starkt suggestiv för seronegativ autoimmun encefalit, rekommenderas följande behandlingsstrategier.
Initial behandling börjar vanligen med högdos intravenösa steroidregimer, vanligtvis metylprednisolon 1 mg / kg, följt av eller givet samtidigt med antingen plasmaferes eller intravenös immunoglobulin (IVIG) administrering. Lämplig behandlingstid och återkommande behandling är oklar., Steroidregimer sträcker sig från 3 till 5 dagar till subakut / kronisk Taper tills klinisk stabilisering, medan plasmautbyte och IVIG-regimer i allmänhet löper ungefär 5 till 7 dagar. Många fall av autoimmun encefalit behandlas också med intravenös administrering av rituximab eller cyklofosfamid, som tros vara fördelaktiga i eldfasta fall, fall med fördröjning till behandlingsstart och för att förebygga/minska återfall.
utöver dessa immunsuppressiva medel förespråkar vi starkt för tilläggspsykiatrisk behandling både akut och kroniskt för följdsjukdomar som kan utvecklas., Refraktär agitation, ofta i form av skrikande, skrikande eller vridande rörelser, är mycket vanliga, och de flesta stödjande hanteringsstrategier inkluderar atypiska antipsykotika såsom quetiapin, risperidon och olanzapin. Bensodiazepiner kan också användas, men kliniker bör vara försiktiga med delirium effekter. På grund av de långvariga sjukdomsperioderna och svårighetsgraden av agitation används ofta lång varaktighet och höga doser antipsykotika, och kliniker bör förbli medvetna om potentiell QTc-förlängning såväl som dysautonomi.,
återhämtning är ofta en månader till år lång process, särskilt för patienter med fulminant manifestationer som koma och katatoni. Det är inte ovanligt i flera månader till 2 år att passera efter tillräcklig immunsuppression och clearance av antikroppar innan patienterna börjar återfå märkbara nivåer av medveten medvetenhet., Många patienter upplever kognitiva underskott, minnesförlust, extrem trötthet, pseudobulbar påverkar, humör och ångest och dissociativa symptom i månader till år, och de kan kräva intensiv slutenvård och öppenvård fysisk, yrkes-och talterapi.5 läkemedel såsom amantadin, modafinil, stimulantia, humörstabilisatorer och selektiva serotoninåterupptagshämmare kan alla anses vara säkra att rikta in sig på dessa följdsjukdomar.,
sammanfattning
autoimmun encefalit är en alltmer erkänd men utmanande diagnos med proteanska manifestationer, främst många akuta neuropsykiatriska presentationer. Men med tillräcklig klinisk medvetenhet och snabb initiering av diagnostisk testning och intervention kan patienter leda produktiva liv.
brev till redaktören
Drs., Deng och Yeshokumar har skrivit en ovärderlig granskning av patofysiologin, diagnosen och hanteringen av autoimmun encefalit – en grupp neuropsykiatriska störningar som, som författarna påpekar, ofta är underkända och feldiagnostiserade vilket resulterar i förseningar i behandlingen och ökad sjuklighet.,
en aspekt av detta ämne som inte togs upp i denna artikel är den viktiga roll som psykologiska / neuropsykologiska tester kan spela i differentialdiagnosen av dessa kliniska syndrom i den akuta fasen och nyttan av denna diagnostiska metod för att övervaka framsteg i behandlingen under återhämtning och underhåll faser av dessa sjukdomar.
psykometrisk testning är mycket känslig för de försämrande effekterna av denna grupp av tillstånd på alla aspekter av en patients mentala status., Det kan lätt anpassas till de kliniska behoven av situationen: som det anses lämpligt, testning kan begränsas till säng screening under den akuta fasen medan en mer förlängd undersökning kan slutföras när en patient har blivit mer stabil.
dessutom kan psykometrisk testning hjälpa till vid planering efter sjukhus., Detta kan innefatta utformning och genomförande av kognitiva rehabiliteringstjänster, skrivning av boendeplaner för eventuell återinträde i arbete och skola, förtydligande av parametrarna för poliklinisk psykiatrisk vård och avgränsande områden med bevarad och nedsatt funktion för patienter som ansöker om funktionshinder.
För ytterligare information se: D. Nicolle och J., Moses: en systematisk genomgång av neuropsykologiska följden av personer som diagnostiserats med anti N-metyl – D-aspartat Receptor encefalit i akuta och kroniska faser: Arkiv av klinisk neuropsykologi, 2018, 33 (8), s.964-983.,
uppriktigt,
Jerrold Pollak, PhD
klinisk och neuropsykolog
Portsmouth, NH
upplysningar:
Dr Deng är biträdande Professor i neurologi, Institutionen för neurologi, Icahn School of Medicine, Mount Sinai Health System, New York, NY; Dr Yeshokumar är biträdande Professor i neurologi, Institutionen för neurologi, Icahn School of Medicine, Mount Sinai Health System, New York, NY. – herr talman! Författarna rapporterar inga intressekonflikter om ämnet i denna artikel.
1. Lee SK, l s-T. laboratoriediagnosen av autoimmun encefalit. J Epilepsi Res., 2016;6:45-52.
2. Dalmau J, Graus F. antikroppsmedierad encefalit. New Engl J Med. 2018;378:840-851.
3. Lancaster J. diagnos och behandling av autoimmun encefalit. J Clin Neurol. 2016;12:1-13.
4. Hoftberger R, van Sonderen En, Leypoldt F, et al. Encefalit och AMPA-receptorantikroppar. Neurology. 2015;84:2403-2412.
5. Honnorat J, Antoine J-C. Paraneoplastiska neurologiska syndrom. Orphanet J Sällsynta Dis. 4 maj, 2007;2:22.
6. Gultekin SH, Rosenfeld HERR, Voltz R, et al. Paraneoplastisk limbisk encefalit. Hjärna. 2000;123:1481-1494.