PURA MUÑOZ-CÁNOVES: tillägnad jobbet
termen stamcell myntades i slutet av artonhundratalet att föreslå begreppet en gemensam stamcell för distinkta blod lineages1,2. Förekomsten av denna stamcell, kallad en hematopoietisk stamcell (HSC), visades äntligen på 1960s3. Upptäckten av HSCs ledde till det definierande begreppet en stamcell som en självförnyande cell placerad högst upp i en hierarki, vilket gav upphov till en rad helt differentierade, specialiserade celltyper i slutet av hierarkinens grenar., Denna typ av dedikerad vuxen stamcell har sedan identifierats i flera vävnader.
ett andra tydligt exempel på en dedikerad stamcellspopulation är satellitcellerna i skelettmusklerna4. Det finns många paralleller mellan dessa celler och HSCs. Båda bor i specialiserade, skyddande nischer-HSCs i benmärgen och satellitceller i buntar av muskelfibrer (myofibres). Nischen gör det möjligt för båda celltyperna att existera i vilande tillstånd tills det behövs, dela så lite som möjligt för att minimera risken för att ackumulera skadliga genetiska mutationer., Och, som HSCs, aktiveras satellitceller och delas som svar på skador, därefter självförnyas och differentieras till nyregenererade myofibrer längs en enkelriktad, hierarkisk väg5 (Fig. 1a).
Figur 1 / professionella och fakultativa stamceller. a, satellitceller är en dedikerad (professionell) population av muskelstamceller. Under normala förhållanden (i homeostas) är satellitceller vilande (visas inte)., Efter muskelskador börjar stamcellerna både att själv förnya (krökt pil) och att ge upphov till en serie mellanliggande avkomma. Differentieringskaskaden avslutas med bildandet av helt differentierade, mogna muskelceller som kallas myofibrer, som innehåller flera kärnor. B däremot innehåller levern inga kända professionella stamceller. Under homeostas behåller stamceller för både leverns huvudcellstyp (hepatocyter) och gallkanalceller sina egna populationer genom att proliferera., Efter skador kan dessa unipotenta stamceller också förvärva ett bipotentiellt progenitortillstånd (här visas för kanalcellen), från vilken de kan självförnyas och ge upphov till både hepatocyter och kanalceller. Huruvida en bi-potent stamfader finns i homeostas är ännu inte bekräftat (visas inte).
HSCs identifierades först genom experiment som visade att benmärgen kunde återbefolka blodsystemet hos möss vars egen märg hade förstörts3., På samma sätt har cellspårningsstudier och experiment där satellitceller ympades till skadad muskel visat att myofibre-reparation innebär direkt deltagande av satellitceller. Dessutom saknar möss genetiskt utarmade av satellitceller förmågan att bilda nya myofibrer, vilket bekräftar satellitceller som äkta vuxna stamceller (ses över i ref. 5).
men även om försök att hitta sådana sällsynta, ”professionella” stamceller har varit framgångsrika i vissa vävnader, i andra, kan stamcellsliknande processer vara mer varierade., Det står faktiskt klart att reparation i vissa fall kan innebära regression av differentierade celler till ett mindre differentierat tillstånd från vilket de återbefolkar vävnaden. Detta står i skarp kontrast till situationen i blod-och skelettmuskulaturen; dedifferentiering av andra nischcellstyper kan inte kompensera för HSC eller satellit-cell förluster6,7.,
bristen på uppenbara fysiska stamcellspopulationer i vissa vävnader har lett till allt stridiga utmaningar för definitionen av vuxna stamceller som diskreta enheter som följer unidirektionella hierarkier, och har lett till att man efterlyser en betoning på stamcellernas mer mångsidiga plastegenskaper. Men att flytta fokus från professionella stamceller riskerar att negera fördelarna med att identifiera och förstå dessa dedikerade populationer.,
förmågan att använda professionella stamceller för ympning experiment gör cellerna lättare att utnyttja för terapier och experiment än mer-plast stamcellliknande populationer. I själva verket används HSC-transplantation alltmer för att behandla en rad sjukdomar, inklusive blod, metaboliska och immunologiska störningar och vissa cancerer8. Satellitcellstransplantationer är ett lovande verktyg för behandling av muskelsjukdomar, särskilt sådana som är förknippade med minskat antal satellitceller och försämrad regenerativ kapacitet, såsom åldringsrelaterade och ärftliga muskelsjukdomar9., Mitt i uppmaningarna om att utvidga definitionen av stamceller bör vi komma ihåg att så-ännu-okända, dedikerade stamcellspopulationer fortfarande kan vänta på upptäckten. Deras identifiering kan ha stora kliniska konsekvenser.
MERITXELL HUCH: regenerering på samtal
Till skillnad från blod-och muskelstamceller, som bor i skyddade nischer, epitelvävnader som linje eller knopp från kroppens rör utsätts ofta för externa eller interna stressorer., En HSC-liknande förgreningshierarki där en enda stamfader sitter ovanpå en direkt linje av efterkommande verkar vara en mycket osäker evolutionär lösning för denna typ av vävnad — beroende av en enda ”master” – cell skulle sätta vävnaden i riskzonen för sönderdelning om den celltypen dör. Ett alternativt tillvägagångssätt som omfattar överlappande hierarkier med två eller flera inträdespunkter verkar vara ett säkrare sätt att lösa problemet. Denna idé tyder på att fakultativa stamceller, som kan fungera som stamceller om det behövs, men inte alltid gör det, måste existera.,
debatten om huruvida den hierarkiska HSC-liknande modellen passar andra system10 har påverkats av forskarnas tendens att betrakta normalt organunderhåll (homeostas) som likvärdigt med regenerering och reparation, trots de mycket divergerande inneboende cellulära svaren som är involverade i de två fenomenen. Reparation kräver ofta en högre nivå av proliferation än homeostas-därför kan benfidstamceller som kan medla homeostas inte alltid återbefolka en skadad vävnad. Det är här fakultativa stamceller kommer in.,
ett exempel på detta fenomen kan hittas i tarmepitelet, vilket är mycket proliferativt både i homeostas och efter skada. En population av dedikerade stamceller upprätthåller denna vävnad under normala förhållanden. Dessa är kända som crypt-base columnar celler, och de själv förnya och differentiera till flera celltyper11. Men om vävnaden är skadad eller stamcellspopulationen utarmad, kan icke-proliferativa celler som har börjat differentiera eller till och med helt mogna återgå till ett stamcellsliknande tillstånd för att hjälpa till att återbefolka vävnaden11., Således är cellulär plasticitet nyckeln till tarminnehåll under olika förhållanden.
Till skillnad från tarmen genomgår de flesta vävnader cellomsättning endast långsamt i vardagen och visar en ökad proliferativ kapacitet som gör det möjligt för dem att reparera vissa (men inte alla) strukturer efter skada. Men några vävnader som vanligtvis har låg omsättning, inklusive lever och lunga, kan helt regenerera efter skada. De celler som möjliggör detta anmärkningsvärda svar har undersökts i stor utsträckning och har gett ytterligare exempel på fakultativa stamceller.,
lungan, liksom tarmen, har en population av sanna ”HSC-liknande” stamceller som upprätthåller luftvägarna med hjälp av homeostas. Efter skada kan mogna differentierade celler som kallas klubbceller dedifferentiera och uppträda som fakultativa stamceller12, 13. Däremot har förekomsten av någon dedikerad stamcell i levern ännu inte bekräftats. Under homeostas verkar två levercellstyper, hepatocyter och duktala celler, behålla sina respektive celltyper genom proliferation., Men efter skada, åtminstone i zebrafish14 och mice15, uppstår fakultativa stamceller från differentierade celler som kallas kolangiocyter. Hos möss återgår kolangiocyter till ett bi-potent stamcellsliknande tillstånd som underlättar regenerering av både hepatocyter och duktala celler15 (Fig. 1b).
dessa tre exempel belyser sätt på vilka olika organ har löst liknande problem., Det tar hänsyn till det naturliga urvalstrycket som leder olika grupper av djur för att uppnå olika lösningar på gemensamma livsmiljöutmaningar — utveckla olika strategier för att bekämpa det extrema kalla vädret vid polerna, till exempel. Det är frestande att spekulera om att kampen för att upprätthålla vävnader i en krävande miljö som innebär konstant omsättning och exponering för skador har resulterat i att det finns en rad back-up-strategier genom vilka fakultativa stamceller bidrar till att säkerställa vävnadsintegritet., En definition av stamceller som omfattar förekomsten av hela sortimentet av dessa plastcellstyper är avgörande för att vi verkligen ska kunna förstå regenereringens natur.