Abstrakt
bakgrund. Med införandet av tredimensionell (3D) ultraljud har det blivit möjligt att mäta volymer. Den relativa ökningen av embryonal volym (EV) är mycket större än för kronrumplängden (CRL) under samma tidsperiod. Vi undersökte om EV är en bättre parameter för att bestämma tillväxtrestriktion hos foster med strukturella medfödda abnormiteter., Studiedesign, ämnen och Utfallsåtgärder. CRL och EV mättes med hjälp av ett virtuellt verklighetssystem (VR) i prospektivt insamlade 3D-ultraljudsvolymer på 56 foster som diagnostiserats med strukturella medfödda abnormiteter under graviditetens första trimester (graviditetsålder 7 + 5 till 14 + 5 veckor). Uppmätt referenslaboratorium och EV omvandlades till poäng och procentandelar av det förväntade medelvärdet med hjälp av tidigare publicerade referenskurvor för euploida Foster. Ett-prov-testet utfördes för att testa signifikans. Resultat., EV var mindre än förväntat för ga hos foster med strukturella medfödda abnormiteter (-35% , -poäng -1,44 ), medan CRL inte var (-6.43% , -poäng -0.43 ). Slutsats. CRL är en mindre tillförlitlig parameter för att bestämma tillväxtrestriktion hos foster med strukturella medfödda abnormiteter jämfört med EV. Genom att mäta EV blir tillväxtrestriktion i första trimestern foster med strukturella medfödda abnormiteter tydligare och möjliggör en tidigare upptäckt av dessa fall.
1., Inledning
under det senaste decenniet prenatal screening har delvis skiftat från den andra trimestern till den första trimestern av graviditeten. På grund av stora förbättringar i bildteknik kan embryot och fostret i tidig graviditet utvärderas mycket mer detaljerat, vilket möjliggör screening för strukturella abnormiteter mellan 11 och 14 veckor GA . En betydande del av stora strukturella abnormiteter kan detekteras redan under denna period., I vissa fall kan ospecifika fynd, som ökad nuchal translucens, vara det första tecknet på befintliga strukturella abnormiteter, vilket leder till ytterligare ultraljudsundersökningar .
det är välkänt att tillväxten i första trimestern är förknippad med graviditetsresultatet och att flera faktorer som moderfaktorer och kostmönster påverkar tillväxten i första trimestern . Traditionellt har första trimesterns fostertillväxt dokumenterats genom tvådimensionella (2D) kronrumplängdsmätningar (CRL)., Med införandet av tredimensionell (3D) ultraljud har det blivit möjligt att mäta embryonala volymer (EV) . Tidigare studier visar att den relativa ökningen av EV är mycket större än ökningen av CRL under samma period . Med hjälp av en innovativ 3D Virtual Reality (VR) teknik, Rousian et al. visade i denna studie att när CRL fördubblar EV ökar 6.5-faldig. Volymmätning kan därför möjliggöra tidigare upptäckt av fostertillväxt begränsning under graviditeten., Det är välkänt att för liten CRL är en klinisk prediktor för missfall, kromosomala abnormiteter (särskilt trisomi 18) och fostertillväxtrestriktion under graviditetens andra och tredje trimester . Det har föreslagits att EV är mindre i aneuploida graviditeter och genom att använda VR har det visat sig att EV, jämfört med CRL, inte bara var mindre i trisomi 18 graviditeter utan även i trisomi 21 och trisomi 13 graviditeter . EV visar sig därför vara en bättre parameter för att upptäcka tillväxtrestriktion orsakad av aneuploidy än CRL.,
från dessa observationer misstänks att underliggande patofysiologiska förändringar i dessa fall kan påverka embryonal och tidig fostertillväxt. Tillväxten i första trimestern kan också försämras vid graviditeter som diagnostiserats med en medfödd missbildning. En koppling mellan förekomsten av strukturella medfödda abnormiteter och andra och tredje trimestern tillväxtbegränsning är redan känd under lång tid .
syftet med denna studie är att undersöka det första trimesterns tillväxtmönster hos embryon och foster med strukturella medfödda abnormiteter., CRL-och EV-mätningar av graviditeter med strukturella abnormiteter jämfördes med referensvärden för CRL och EV vid okomplicerade graviditeter.
2. Metoder
mellan December 2008 och November 2013 samlades transvaginala tredimensionella (3D) ultraljudsvolymer av första trimestern graviditeter där en strukturell medfödd abnormitet diagnostiserades (). Fall samlades in vid Institutionen för obstetrik och fostermedicin vid Erasmus MC University Medical Center Rotterdam () och vid Hôpital Princesse Grace Monaco ()., Ytterligare fall () inkluderades från Rotterdam Predict-studien , en periconception kohort som syftar till tidig graviditet. Ultraljudsskanningar utfördes med hjälp av Voluson E8 Expert system (GE Medical Systems, Zipf, österrike) av operatörer med erfarenhet av att samla in 3D-ultraljudsdataset. Strukturella medfödda abnormiteter bekräftades alla antingen under medelgraviditeten ultraljudsskanning, postpartumdiagnos eller en patologisk undersökning efter avslutad graviditet.
vid spontant uppfattade graviditeter var dateringen baserad på den första dagen i den sista menstruationsperioden (LMP)., När menstruationscykeln var regelbunden men>3 dagar som skiljer sig från 28 dagar justerades graviditetsåldern (GA) för cykellängden. Vid graviditeter som tillkommit genom in vitro fertilisering (IVF) med eller utan intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI) beräknades GA från dagen för oocytehämtning plus 14 dagar. Vid graviditeter som härrör från intrauterin insemination beräknades ga baserat på LMP eller inseminerat datum plus 14 dagar. Om den första dagen av LMP saknades eller om menstruationscykeln var oregelbunden, uteslöts dessa graviditeter från denna analys., GA varierade från 7+5 till 14+5 veckor.
3D-volymer omvandlades till Kartesiska volymer, med hjälp av 3D-mjukvara (4D Visa, GE Medical Systems, Zipf, Österrike) och överföras till BARCO (Kortrijk, Belgien) jag-Utrymme VR-system vid institutionen för Bioinformatik Erasmus MC University Medical Center i Rotterdam. Detta är en fyrväggig CAVE™ som VR-system där utredare är omgivna av stereoskopiska bilder., Ett” hologram ” av ultraljudsdata skapas av v-Scope volume rendering ansökan (Erasmus MC, Rotterdam, Nederländerna) och polariserade glasögon gör det möjligt för betraktaren att uppfatta djup och att interagera med 3D-volymer på ett intuitivt sätt. I i-Space utvärderades alla 3D-ultraljudsvolymer och den bästa volymen för varje enskilt fall valdes utifrån bildkvalitet och fullständighet av volymen. Ett foster med strukturella medfödda abnormiteter visualiseras i virtuell verklighet visas i Figur 1.,
CRL och EV mättes i Barco i-Space med v-Scope-programvaran., V-Scope ansökan innehåller en region växande segmenteringsalgoritm i kombination med en grannskaps variation tröskel för semiautomatica volymberäkning i utvalda strukturer . Förfarandet för mätning av EV beskrivs i detalj av Rousian et al. Den innovativa VR-tekniken har redan framgångsrikt tillämpats i olika prenatala studier .
för att inkludera alla kroppsdelar av embryot ingår omphalocele, fysiologisk eller patologisk, i EV-beräkningen, liksom hydrops, som ofta förekommer hos foster med strukturella medfödda abnormiteter., Alla mätningar utfördes av samma utredare (LB). Noggrannheten och reproducerbarheten hos CRL-och EV-mätningar har bevisats i tidigare studier och CRL-och EV-referenskurvor har fastställts . Inter – och intraobserver variation för 3D-VR mätningar var mycket hög för CRL (ICC 1.000; 95% CI: 0.999–1.000, resp., ICC 1, 000; 95% CI: 0, 999-1, 000) samt för EV-mätningar (ICC 0, 999; 95% CI: 0, 997-0, 999, resp. 0, 998; 95% CI: 0, 998–0, 9998) . Data från denna studie jämförs med dessa referenskurvor.,
denna studie har godkänts av centralkommittén för forskning i Haag och den lokala medicinska etiska och institutionella Prövningsnämnden för Erasmus MC (METC2004-227).
2.1. Statistisk analys
i varje graviditet som kompliceras av en medfödd abnormitet subtraherades de observerade värdena för CRL och/eller EV från det förväntade medelvärdet av CRL och EV för GA. Detta förväntade värde erhölls från referenskurvor publicerade i tidigare studier . Denna skillnad dividerades med standardavvikelsen (SD) för GA av referensvärdena för att erhålla-poängen., Denna skillnad uttrycktes lika väl som en procentandel av medelvärdet för REFERENSFOTUS och EV. När olika ultraljudsvolymer av olika GA var närvarande användes datauppsättningen av den äldsta GA. Samma analys utfördes när det förväntade värdet för EV korrigerades för det uppmätta referenslaboratoriet.
det dubbelsidiga testet med ett prov användes för att testa för en statistiskt signifikant skillnad i poäng jämfört med referensvärdet., Denna analys utfördes i den övergripande gruppen av fall med strukturella medfödda abnormiteter och i de olika undergrupperna av olika strukturella medfödda abnormiteter.
3. Resultat
tre fall uteslöts från analysen på grund av osäker GA och en på grund av en tvillinggraviditet. Vi utesluter 11 fall för mätningar av både CRL och EV på grund av dålig bildkvalitet som orsakas av en mellanliggande position av livmodern eller rörelse artefakter (), på grund av ofullständighet av volymen () och på grund av frånvaro av hjärtslag vid tidpunkten för ultraljudsskanning ()., Totalt 56 fall kvarstod för analys av gemenskapens referenslaboratorium. Som i fem av dessa fall var bildkvaliteten för dålig för att utföra EV-mätning; endast 51 fall kvarstod för analys av EV. Av dessa 7 av 56 fall utformades av artificiella reproduktiva tekniker, 4 med ICSI, 2 med IVF och 1 med IUI.
i den totala gruppen av foster med strukturella medfödda abnormiteter var EV mindre än förväntat för GA (-35% , -poäng -1,44 ), medan CRL inte var mindre än förväntat (-6.43% , -poäng -0.43 )., I 15 av de 56 fallen (26,8%) med strukturella avvikelser REFERENSLABORATORIET var mer än två standardavvikelser under medelvärdet (a-score > -1,64). I 18 av 51 fall (35,3%) var EV mer än två standardavvikelser under medelvärdet. CRL var signifikant mindre i undergrupperna med urogenitala abnormiteter och i undergruppen med hydropiska abnormiteter., EV var signifikant mindre i undergruppen med hjärtabnormiteter, gastrointestinala abnormiteter, urogenitala abnormiteter, neurologiska abnormiteter och i gruppen med hydropiska abnormiteter (Tabell 1).
i Figur 2 CRL och EV av alla fall med strukturella medfödda abnormiteter ritas i referenskurvorna för graviditeter utan strukturella medfödda abnormiteter., I tilläggsfigurerna ritas de olika grupperna av strukturella medfödda abnormiteter separat på referenskurvorna för CRL och EV (Tilläggsfigur finns tillgänglig online på https://doi.org/10.1155/2017/1953076).
i Tabell 2 presenteras den procentuella skillnaden och-poängen för observerad jämfört med förväntad EV efter korrigering för det observerade referenslaboratoriet. Inga statistiska skillnader konstaterades.
4. Diskussion
såvitt vi vet är detta den första studien som undersöker förhållandet mellan EV och första trimestern strukturella medfödda abnormiteter., Även om CRL totalt sett inte var signifikant mindre hos foster med strukturella medfödda abnormiteter observerades en mindre än förväntad CRL hos hydropiska foster och foster med urogenitala abnormiteter. I motsats till CRL var EV statistiskt signifikant mindre än förväntat i den totala gruppen av strukturella medfödda abnormiteter. I alla undergrupper, förutom de med kraniofacial och skelett/muskel abnormiteter, fann vi en betydligt mindre EV än förväntat.
den genomsnittliga skillnaden i EV var mer uppenbar än den genomsnittliga skillnaden i CRL och gick upp till -43% (-poäng -1.,70) hos foster med neurologiska abnormiteter. Detta kan förklaras av det faktum att en volym är en tredimensionell mätning i motsats till CRL, vilket är en platt, tvådimensionell avståndsmätning. Det visades redan av Rousian et al. att när CRL dubblar EV ökar 6,5 gånger . Efter att ha korrigerat EV för det uppmätta referenslaboratoriet fanns det emellertid inte längre några signifikanta skillnader, vilket tyder på en proportionell tillväxtrestriktion. EV visade sig vara en bättre parameter för att upptäcka första trimesterns tillväxtbegränsning jämfört med CRL.,
från litteraturen har det nyligen blivit uppenbart att en detaljerad anatomisk skanning framgångsrikt kan förformas i slutet av första trimestern. Majoriteten av större strukturella medfödda abnormiteter kan därför diagnostiseras mellan 11 och 14 veckor GA. EV mätningar kan utföras från 6 veckor GA och framåt och kan därför eventuellt användas som en markör för en underliggande abnormitet långt innan en tidig anomali scan kan utföras. EV mätningar i tidig graviditet kan peka en läkare till den ökade risken för en medfödd missbildning., Effektiviteten av EV som en markör för strukturella medfödda abnormiteter bör bli föremål för ytterligare studier.
kombinationen av tidig tillväxtrestriktion och förekomsten av strukturella medfödda abnormiteter kan bero på underliggande patologiska mekanismer. Tillväxtrestriktion kan antingen uppstå som en följd av en strukturell medfödd abnormitet eller tillväxtrestriktion och strukturella medfödda abnormiteter kan ha en gemensam etiologisk faktor.
Begränsningar av studien är det låga antalet inkluderade fall med strukturella medfödda abnormiteter., Fortfarande hitta betydande skillnader för EV tyder på en stark relation av första trimestern strukturella medfödda missbildningar och en minskad EV. Därför kommer ökningen av antalet i framtida studier sannolikt bara att stärka detta förhållande. Graviditet med kända kromosomavvikelser inkluderades inte i studien. Som fetal karyotypning utfördes i 36 av 56 fall; det kan vara möjligt att fall med kromosomal abnormitet i vår studiegrupp förblev obemärkt., Men i alla utom 5 fall med ökad genomskinlighet, hygroma colli eller hydrops fetalis utfördes karyotypning och visade sig vara euploid. De fem fallen med en ökad nuchal genomskinlighet, hygroma colli eller hydrops fetalis, var alla i ”hydrops” – gruppen och antingen spontant missfall eller avslutades innan karyotypning kunde utföras.
Vi inkluderade graviditeter som uppfattas av artificiella reproduktiva tekniker i vår serie av fall med strukturella medfödda abnormiteter., Nya studier påpekar att tillväxtbanor i tidig graviditet inte skiljer sig mellan spontant uppfattade graviditeter och graviditeter som uppfattas med hjälp av artificiella reproduktiva tekniker i vår befolkning .
dessutom är Barco i-Space för stort och för dyrt för att bli en rutinmetod för mätning av EV. Men ett mycket mindre och billigare 3D VR-skrivbordssystem utvärderas för närvarande och kommer att ge ett bra alternativ, vilket gör denna teknik allmänt tillgänglig för sjukhus., Efter introduktionen av desktop VR-systemet förutser vi implementering av VR som ett alternativ i ultraljudsmaskiner inom en snar framtid.
Vi är medvetna om att 3D-ultraljud och dess beräkningsprogram, det vill säga 4D-vy, är allmänt tillgängliga för volymberäkningar, i motsats till VR-tekniken. Att använda den tillgängliga programvaran på ultraljudsmaskinen kräver emellertid att embryonets konturer avgränsas manuellt i flera olika plan, vilket är föremål för individuell variation., I-rymdens semiautomatiska tillvägagångssätt och dess verkliga djupuppfattning möjliggör mer objektiva volymmätningar och förhindrar ofullständiga segmenteringar. En annan fördel med VR-tekniken är att hela kroppsvolymen mäts med denna teknik, medan vid användning av manuell avgränsningsteknik endast kan en huvud-och stamvolym beräknas, vilket resulterar i en underskattning.
5., Slutsatser
Sammanfattningsvis verkar CRL, den nuvarande gyllene standarden för detektering av tillväxtrestriktion i första trimestern, en mindre tillförlitlig parameter för att detektera tillväxtrestriktion hos foster med strukturella medfödda abnormiteter jämfört med EV, vilket minskade signifikant vid dessa graviditeter. Genom att mäta EV blir tillväxtrestriktionen i första trimestern tydligare och kan möjliggöra en tidigare upptäckt av fall som riskerar att bli medfödda avvikelser.
intressekonflikter
inga intressekonflikter deklareras.,
Tack
Denna forskning har fått finansiellt stöd av Erasmus Trustfonds, Erasmus Vriendenfonds, Meindert de Hoop Foundation, och Fonds NutsOhra.