Hårig cell leukemi, en ovanlig B-cell lymfoid neoplasi / Medicina Universitaria

introduktion

hårig cell leukemi (HCL) är en B-cell lymfoid neoplasi. HCL skiljer sig från andra B-cell neoplasmer på grund av dess morfologiska, immunfenotypiska och molekylära egenskaper. Dess huvudsakliga kännetecken är ackumuleringen av monoklonala B-celler, med hårliknande utsprång på dess yta, huvudsakligen i perifert blod, benmärg och mjälte. Det beskrevs 1958 av Bournoncle et al. Men de kallade det leukemisk retikuloendoteliosis.,1 termen ”Håriga celler”myntades 1996 av Schrek et al.2 idag klassificeras det av Världshälsoorganisationen som ett B-cell non-Hodgkin lymfom.3

Definition

HCL är en sällsynt, kronisk, lymfoproliferativ B-cellsstörning. Dess huvudsakliga egenskaper är de cytoplasmiska förlängningarna som ger cellerna en hårig aspekt.

etiologi

Även om det finns olika studier som visar ett samband mellan exponering för vissa medel och HCL, har dess etiologi inte tydligt fastställts, vilket kan förklaras på grund av dess låga förekomst., Bland de medel som har visat sig vara en positiv länk är: exponering för bekämpningsmedel,4 herbicider, mineraloljor, som arbetar som snickare eller bonde.4-7 nyligen har en positiv länk med storlek beskrivits, 5 medan rökning har en omvänd förening, särskilt hos män.8 den specifika mekanism som ger skyddet är okänd; icke desto mindre har rökning föreslagits för att minska svårighetsgraden av inflammatoriska mekanismer9 och att nikotin inducerar apoptos i lymfocyter.Epidemiologi

HCL motsvarar 2-3% av alla leukemier. Det finns 600 nya fall rapporterade per år i USA (3.,2 fall per miljon invånare). Medianåldern vid diagnos är 52 år gammal och det är vanligare hos män än hos kvinnor, med ett förhållande 4:1; med en högre förekomst i den vita befolkningen, särskilt bland Ashkenazi judar.3 i Mexiko utgör HCL 1,12% av alla leukemier. I norra delen av landet representerar den dock upp till 1,83%, som liknar informationen från U. S. 11,12

Physiopathology

HCL är en kronisk, lymfoproliferativ B-cellstörning. Dess celler har emellertid inte utseendet på någon B-cellspopulation, och dess ursprung har varit en fråga om debatt., Analysen av immunglobuliner (ig) variabla regioner gener är ett verktyg som används för att upptäcka lymfoida cellers klonala ursprung.13 i över 85% av fallen kan vi hitta somatiska mutationer i IG-variabla regioner gener av HCL-celler, 14, 15 vilket är en indikation på att de involverade cellerna har passerat genom germinal center eller lymfoida perifera organ.Cirka 40% av HCl-cellerna Co-express multipla klonala relaterade ig-isotyper.17

bevis tyder på ett ursprung post germinal center i minnet B-celler, på grund av deras genomiska uttryck profil.,18,19 ursprunget till minne B-celler är kompatibel med HCl brist på kromosom ömsesidig translokation.20 frånvaro av CD27 är typiskt i HCL. Detta representerar en punkt mot hypotesen om dess ursprung i minne B-celler.Negativa CD27-minne B-celler har dock observerats.22 eftersom lymfkörteln är sällsynt har det föreslagits att HCL-ursprungscellen förmodligen ligger i benmärgen eller mjälten, eftersom de vanligtvis är de mer drabbade platserna. HCL-celler visar en uttrycksprofil som liknar mjältens marginalzon.,23

HCL: s karakteristiska utseende beror på beta-aktinuttrycket, som polymeriseras till F-aktin, som ligger i det kortikala cytoskelettet.24 PP52 fosfoprotein, som är specifikt för leukocyter, är kopplat till F-aktin och ansvarar för att ge stöd till de hårliknande utsprången.25 å andra sidan identifierade HCL-gensekvensering nyligen närvaron av en BRAF V600E-mutation hos nästan alla patienter med sjukdomen, frånvarande i andra lymfoida maligniteter i B-celler.26,27 BRAF-mutationer aktiverar MAPK-vägen, främjar tillväxt, överlevnad och HCl-celldifferentiering.,28

klinisk presentation och laboratoriefynd

sjukdomens kliniska kurs är indolent. De flesta patienter presenterar vanligtvis svaghet och trötthet som de dominerande symptomen under sjukdomsuppkomsten.29 ibland finns det en historia av upprepade infektioner. De fisiska undersökningsresultaten är: splenomegali hos 96%, hepatomegali hos 58% och lymfadenopati hos endast 35%. Dessa svullna lymfkörtlar observeras sällan i periferin; icke desto mindre, de är i allmänhet närvarande i buken och detekteras av imaging studier.,30

i ett framskridet stadium av sjukdomen kan vi hitta smärta i övre vänstra kvadranten, infektioner, feber och blödningar och/eller viktminskning. Detta är dock ovanligt på grund av tillgången och effektiviteten av behandlingen.30,31 kliniska manifestationer är en produkt av ackumulering av håriga celler i mjälte, lever och benmärg (Tabell 1).32

Respect to lab studies, it is frequent to observe anemia in 85%, thrombocytopenia in 60.80% and leukopenia in 60% due to hypersplenism and bone marrow infiltration.30

Differential diagnosis

HCL must be differentiated from other indolent lymphoid malignancies such as prolymphocytic leukemia, splenic marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma and HCL variant (HCL-v)., Den sista förekommer i 10% av fallen med en medianålder på 70 år, och trots likheterna med klassisk hårig cellleukemi avviker de i frånvaro av CD25 och CD123 immunofenotypiska markörer. Ett annat sätt att göra en differentialdiagnos är bristen på svar på vanliga HCL behandling och icke-existensen av mutationer i BRAF V600F gen.30

diagnostiska metoder

HCL diagnos görs vanligen med en biopsi och benmärgsaspiration i kombination med immunfenotypisk karakterisering genom flödescytometri.,33 Det är viktigt att påpeka att denna patologi vanligtvis är subdiagnostiserad och kräver klinisk misstanke och användning av rätt teknik för att lösa detta problem. Som tidigare nämnts, de flesta patienter (70-90%) närvarande pancytopeni, leukopeni (

× 109/l), anemi (g/dL), neutropeni (×109/l), monocytopeni (×109/l) och trombocytopeni (×109 / L). Endast mellan 10% och 20% förekommer måttlig leukocytos (>10×109/l). HCL-patienter visar förhöjda Il-2R (CD25) serumnivåer, vilket korrelerar med sjukdomsgraden av aktivitet.,Andra tester som bör beaktas vid diagnos är serum immunoglobulinnivåer, liksom IgVH-genen och BRAF V600E somatiska mutationer.32 Några HCL histopatologisk och immunophenotypic egenskaper är följande:

• •

  Lymfocyt flödescytometri i perifert blod eller benmärg med CD19, CD20, FMC7, CD11c, CD103, CD25, HC2, CD22 sIg, CD79a och CD123 uttryck, med fyra är de viktigaste och specifika markörer: CD11c, CD103, CD25 och CD123.34 Allmänt negativa markörer är CD5, CD23, CD10, CD79b och CD27.,32

• •

  ett starkt uttryck för CD200 är karakteristiskt för HCL och kan vara användbart vid diagnos av svåra fall.34

• •

  benmärgsaspiration med en nål kan vara svår att erhålla och är ofta improduktiv eller ”torr”. I en benmärgsbiopsi kan vi observera fibros, med ett cellulärt ”stekt ägg” utseende som orsakas av de breda utrymmena mellan kärnor och riklig cytoplasma. Immunhistokemianalyser för CD20 och TRAP (tartratresistent surt fosfatas), DBA-4 och annexin A1 utförs, vilka är karakteristiskt positiva.,32

Andrulis et al. riktade en studie där effektiviteten hos ve1-antikroppen för BRAF V600E-detektion rapporterades, tillsammans med HCl-identifiering i andra enheter. Dessutom en studie utförd av Uppal et al. fann en känslighet på 88% och en specificitet på 97% för att detektera denna mutation med den nämnda antikroppen.34

aktuell behandling

HCL har regelbundet en orubblig utveckling. Att vänta och observera är ett bra alternativ för asymptomatiska patienter, eftersom tidig behandling inte erbjuder någon form av fördel i överlevnadsgraden i dessa fall., Hur som helst kommer sjukdomsprogressionen hos de flesta patienter att leda till komplikationer som ett resultat av cytopenier och splenomegali; dvs anemi, blödningar, återkommande infektioner etc. I allmän praxis måste behandlingen påbörjas om något av kriterierna i Tabell 2 uppträder.När beslut om att inte påbörja behandling fattas, skall klinisk övervakning och laboratorieövervakning göras var tredje månad under det första året och därefter var sjätte månad.,35 HCL-behandling anses inte vara helande; men nuvarande behandlingsstrategier kan nå långvariga remissioner, vilket ökar den globala överlevnadsgraden (algoritm 1).36-39

purinanaloger

1960 visade resultaten att 30% av barnen med svårt kombinerat immunbristsyndrom saknade deaminas adenosinenzym (ada).,40 dessutom upptäckte de att ackumuleringen av deoxiadenosintrifosfatformen var ansvarig för minskningen av lymfocyter.41 Med tanke på dessa observationer utvecklades läkemedel som kan binda irreversibelt till ADA eller motverka dess verkan. Efter behandling med purinanaloger resulterar deoxiadenosintrifosfatackumulering i brist och hämning av DNA-reparationen, vilket översätts till cellulär apoptos.,42

Pentostatin

Även känd som 2′-deoxycoformycin (dcF), som är en produkt av Streptomyces antibioticus och ADA-hämmare, som först infördes i 1980 som den första purin analoger för HCL behandling. I tabell 3,37,39,43,44 visar specifika studier svarsfrekvensen för pentostatin. Intravenös användning av pentostatin vid ett förhållande på 4 mg / m2 en gång varannan vecka tills ett fullständigt svar godkändes i USA. Pentostatin är säkert hos patienter med kreatininlättnad > 60mL / min. En dosreduktion är dock nödvändig om denna depuration är mellan 40 och 60 ml/min.,Patienthydrering med 1, 5 liter intravenös lösning med varje pentostatincykel rekommenderas.30

det globala svaret varierar mellan 88% och 96%, medan det fullständiga svaret är mellan 44% och 81%. Flinn et al. uppskattad överlevnad på 5 respektive 10 år på 90% respektive 81%, med en genomsnittlig uppföljningstid på 9, 3 år.45 Pentostatin tolereras i allmänhet väl och de vanligaste biverkningarna är anemi, trombocytopeni och neutropeni.,Fortfarande har pentostatin rapporterats minska antalet CD4 + och CD8+ lymfocyter signifikant, vilket kan öka sekundära maligniteter och incidensen av infektioner.47,48

Kladribin

det är känt som 2-klorodeoxiadenosin (CDA). I tabell 4,49-52 studier indikerar dess effektivitet. Det mest använda systemet består av administrering av 0, 1 mg/kg / dag i en kontinuerlig infusion i 7 dagar. I en icke-randomiserad studie fanns det bevis för att det inte fanns någon statistiskt signifikant skillnad i svars – och toxicitetsintervallen mellan infusioner (24h och 2h).,En annan randomiserad studie jämförde daglig administrering av kladribin jämfört med veckovis; det fanns inga signifikanta fynd i svar, överlevnad, global och toxicitet.En annan studie visade att veckoprogrammet minskade risken för infektioner.55 en av fördelarna med subkutan administrering är det faktum att det i de flesta fall inte kräver sjukhusvistelse. 0,14 mg/dag i 5 dagar har en svarsfrekvens på 95%, vilket motsvarar den intravenösa administreringen. Veckans subkutana program har liknande respons och toxicitet som dagliga.,57 Med bara en kladribincykel kan ett globalt svar på upp till 100% erhållas, och den totala svarsfrekvensen skiljer sig från 77% till 95%.49-52 Jehn et al. rapporterade en global överlevnad på 12 år av 79%.I allmänhet tolereras kladribin väl, och cytopenier och feber är de vanligaste biverkningarna.

Until now, there are no randomized prospective studies comparing pentostatin versus cladribine, in part because of the great efficiency of both drugs and due to low HCL incidence., Ändå finns det retrospektiva studier som visar att båda läkemedlen har en liknande effekt, när det gäller fullständigt svar och sjukdomsfri överlevnad.

andra behandlingar

Purinanaloger är fortfarande den första behandlingslinjen, men nya upptäckter om HCL-patofysiologi har lett till skapandet av läkemedel med olika terapeutiska mål. Dessa läkemedel är under forskning och vissa har visat lovande resultat.

Rituximab

eftersom HCL är en B-cell malignitet, är det logiskt att använda en monoklonal antikropp mot CD20, såsom rituximab., Anställd som ett fristående läkemedel kan rituximab nå totala svarsfrekvenser på 10-54% hos patienter med HCl-återfall, vid en 375 mg/m2 dos en gång i veckan i 4-8 veckor.58,59 Else m.fl. i efterhand granskades 18 patienter som behandlades med purinanaloger i kombination med rituximab som en andra behandlingslinje, efter att ha behandlats med purinanaloger som enstaka läkemedel. Alla patienter svarade, med en total svarsfrekvens på 89%.60

Rituximab vid 375 mg/m2 per vecka i 8 veckor som initial behandling efter administrering av 5.,6mg / m2 kladribin via 2-h IV infusion under 5 dagar genererar ett totalt svar på 100%.61 i speciella eller ogynnsamma situationer kan 100 mg rituximab per vecka användas i 4-6 veckor. Detta är billigare och är vanligtvis effektivt, särskilt när det kombineras med interferon.

även om purinanaloger kanske inte kan eliminera HCL, eftersom minimal restsjukdom (MRD) som upptäcks efter kladribinadministrering alltid är starkt CD20+, kan MRD-utrotning erhållas med rituximab. Rivandi et al., visat i en preliminär studie att rituximab vid konventionella doser under en period av 8 veckor utför med stor aktivitet, vilket eliminerar MRD hos 13 patienter, när den används 4 veckor efter administrering av kladribin.62

Vemurafenib

som tidigare beskrivits är BRAF V600E-mutationen den genetiska nyckeln i HCL. Därför är det ett terapeutiskt mål som har studerats de senaste åren. Vemurafenib är en BRAF V600E oral hämmare. Tiacci et al., genomfört en studie för att mäta vemurafenib aktivitet och säkerhet hos patienter med HLC som återfall efter behandling med purinanaloger eller som var eldfasta mot administrering av purinanaloger. Den globala svarsfrekvensen var 96% och den fullständiga svarsfrekvensen var 35%, med ett återfallsfritt överlevnadsmedelvärde på 19 månader. Biverkningarna var hudutslag, artralgi och artrit.Eftersom ett positivt samband har observerats mellan användning av Vemurafenib och uppkomsten av dermatologiska maligniteter rekommenderas frekventa undersökningar av huden.,

Ibrutinib

en selektiv och irreversibel hämmare av Burtons tyrosinkinas ingriper i b-cellsignaleringsvägen.Ett ibrutinib-kliniskt test hos patienter med HCL-återfall har nyligen påbörjats. Preliminära effekt – och säkerhetsdata visar biverkningar som utbrott, diarré och artralgi. Denna kliniska analys sker för närvarande i flera centra i USA (NCT01841723).

Immunotoxiner

för att öka monoklonal antikroppscytotoxicitet har tekniker som underlättar produktionen av antikroppstoxin eller antikropp–läkemedelskonjugat skapats., Ett immunotoxin är fusionen mellan ett bakterietoxin (dvs. Pseudomonas exotoxin eller difteri) och den varierande fraktionen av en monoklonal antikropp, vars specifika mål finns på ytan av neoplastiska celler som CD25 eller CD22. Detta toxin frigörs i den neoplastiska cellens inre och stör proteinsyntesen.65

BL22 är en immunotoxin mot CD22 smält med en trunkerad form av P. exotoxin PE38. I en klinisk fas II-analys testades BL22 i 36 HCL-återfall eller refraktära sjukdomsfall., Efter en cykel (40 mg/kg varannan dag, tre doser) var total responsfrekvens 25% och global responsfrekvens 50%. Dessa svar förbättrades till en total svarsfrekvens på 47% och en global svarsfrekvens på 72% efter förnyad behandling (endast hos patienter med cytopenier). Två patienter utvecklade uremiskt hemolytiskt syndrom utan att behöva återkomma till plasmaferes.Därefter utvecklades moxetumomab pasudotox som en modifierad version av BL22 med högre affinitet och cytotoxicitet., I en fas i-analys, som inkluderade 28 patienter med HCL-återfall och resistens, erhölls ett globalt svar på 86%, inklusive ett kvarstående fullständigt svar hos 46% av patienterna.67

terapeutiska alternativ under ogynnsamma omständigheter

även om HCL behandlas i de flesta utvecklade länder med kladribin och pentostatin är det ett faktum att dessa läkemedel inte bara är dyra, de är inte tillgängliga i Mexiko och i många länder med begränsade resurser., Så i dessa typer av omständigheter finns det andra prisvärda terapeutiska alternativ med gynnsamma resultat

Interferon alfa för HCL-patientbehandling introducerades först 1984. Idag är dess användning begränsad, främst på grund av purinanaloger ” stor effektivitet. Å andra sidan är det i länder med låga ekonomiska resurser ett billigt alternativ och ett alternativ som har visat sig likartat med kladribins resultat när det gäller global överlevnad. Ruiz-Delgado et al., en jämförande studie genomfördes mellan interferon alfa (n=18) och kladribin (n=11), där skillnaden i Global överlevnad mellan båda grupperna inte var statistiskt signifikant; 94% vid 217 månader i interferongruppen och 91% vid 133 månader i kladribingruppen.68 i en studie utförd i vårt center fick nio HCL-patienter tre IFN mega-enheter tre gånger i veckan i 12 veckor, därefter fick de behandling igen i 8 veckor när det fanns en leukemireaktivering eller efter 10 månaders observation varje år., Alla patienter hade en hematologisk remission före 12 veckors behandling. Detta terapeutiska alternativ är billigare, effektivt och jämförbart med andra former av terapi med IFN vid behandling och underhåll av patienter med denna typ av leukemi.69 det är möjligt att kombinera interferon med rituximab utan att öka toxiska effekter och förbättra effektiviteten.

splenektomi var det första ingreppet som signifikant förändrade överlevnaden hos patienter. Idag används det sällan., Det kan rekommenderas till patienter med smärtsam massiv splenomegali (> 10cm under costal edge) och med minimal infiltration av benmärgen, eller hos patienter eldfasta mot behandling med interferon och purin analoger.33 retrospektiva studier visar en fullständig svarsfrekvens på 40-62% och en genomsnittlig överlevnadsgrad på 5 år upp till 68%.70,71 Lad et al. publicerade en retrospektiv studie, inklusive 24 patienter med HCl-diagnos, de delades in i två grupper: 17 patienter fick kladribin och 7 splenektomiserades., 75% av patienterna i splenektomigruppen visade total remission, 94% gjorde det i kladribingruppen. Ett intressant resultat när man jämförde båda grupperna var att inga statistiskt signifikanta skillnader observerades när det gäller leukemifri överlevnad och global överlevnad.72

prognos

överlevnadstid hos patienter efter diagnos var 4 år innan en behandling var känd, på grund av komplikationer härrörande från cytopenier, inklusive blödningar och infektioner. Därefter, med splenektomi som en första linjens behandling, var det ett fullständigt svar på 40-62% och en överlevnad på 5 år vid 61-68%., Sedan användes alfa interferon som det första läkemedlet med fördelar vid behandling av HCL. Fortfarande var dess fulla svarsfrekvens låg, vid 10%.73

idag, med purinanaloger (pentostatin och kladribin), induceras fullständigt svar upp till 80% av patienterna med en medianöverlevnad på 10 år. Globala svarsfrekvenser är 96-100% med en total svarsfrekvens på 80% och en överlevnadsgrad på 10 år mellan 85% och 100%.Trots detta misslyckas en betydande del av patienterna med HCL i sitt svar på behandlingen eller blir resistenta., Upp till 48% av patienterna återfall under de följande 15 åren.75 framtiden HCL patienter är mycket gynnsamma. Utmaningen är att identifiera denna malignitet så tidigt som möjligt och behandla den ordentligt med tillgängliga resurser.

intressekonflikt

författarna har inga intressekonflikter att förklara.