hjärtglykosider (Digitalisföreningar)

allmän farmakologi

hjärtglykosider utgör en familj av föreningar som härrör från foxgloveanläggningen (Digitalis purpurea). De terapeutiska fördelarna med digitalis beskrevs först av William Withering år 1785. Ursprungligen användes digitalis för att behandla dropsy, vilket är en gammal term för ödem. Efterföljande undersökningar visade att digitalis var mest användbar för ödem som orsakades av ett försvagat hjärta (dvs hjärtsvikt).,

verkningsmekanismer

Digitalis föreningar är potenta hämmare av cellulära Na+ / K+-ATPas. Detta jontransportsystem flyttar natriumjoner ut ur cellen och tar kaliumjoner in i cellen. Denna transportfunktion är nödvändig för cellöverlevnad eftersom natriumdiffusion i cellen och kaliumdiffusion ut ur cellen ner deras koncentrationsgradienter skulle minska deras koncentrationsskillnader (gradienter) över cellmembranet över tiden., Förlust av dessa jongradienter skulle leda till cellulär depolarisering och förlust av den negativa membranpotentialen som krävs för normal cellfunktion. Na+ / K + – ATPas spelar också en aktiv roll i membranpotentialen. denna pump är elektrogen eftersom den transporterar 3 natriumjoner ut ur cellen för varje 2 kaliumjoner som kommer in i cellen. Detta kan lägga till flera negativa millivolts till membranpotentialen beroende på pumpens aktivitet.,

hjärtmyocyter, liksom många andra celler, har en na+-Ca++-växlare (inte en aktiv energikrävande pump) som är nödvändig för att upprätthålla natrium-och kalciumhomeostas. Den exakta mekanismen genom vilken denna växlare fungerar är oklart. Det är känt att kalcium och natrium kan röra sig i båda riktningarna över sarcolemma. Dessutom utbyts tre natriumjoner för varje kalcium, därför genereras en elektrogen potential av denna växlare., Rörelseriktningen för dessa joner (antingen inåt eller utåt) beror på membranpotentialen och den kemiska gradienten för jonerna. Vi vet också att en ökning av intracellulär natriumkoncentration konkurrerar om kalcium genom denna utbytesmekanism vilket leder till en ökning av intracellulär kalciumkoncentration. När intracellulärt natrium ökar reduceras koncentrationsgradienten som driver natrium i cellen över växlaren, vilket minskar växlarens aktivitet, vilket minskar rörelsen av kalcium ur cellen., Därför orsakar mekanismer som leder till ackumulering av intracellulärt natrium en efterföljande ackumulering av intracellulärt kalcium på grund av minskad utbytespumpaktivitet.

genom att hämma Na+ / K+-ATPas orsakar hjärtglykosider att intracellulär natriumkoncentration ökar. Detta leder sedan till en ackumulering av intracellulärt kalcium via na+-Ca++ – utbytessystemet. I hjärtat orsakar ökat intracellulärt kalcium att mer kalcium frigörs av sarkoplasmatisk retikulum, vilket gör mer kalcium tillgängligt för att binda till troponin-C, vilket ökar kontraktiliteten (inotropi)., Hämning av Na+ / K + – ATPas i vaskulär glatt muskel orsakar depolarisering, vilket orsakar glattmuskelkontraktion och vasokonstriktion.

genom mekanismer som inte är helt förstådda ökar digitalis-föreningarna också vagal efferent aktivitet mot hjärtat. Denna parasympatomimetiska verkan av digitalis minskar sinoatriell bränningshastighet (minskar hjärtfrekvensen; negativ kronotropi) och minskar ledningshastigheten för elektriska impulser genom den atrioventrikulära noden (negativ dromotropi).,

farmakokinetik och toxicitet

digitalis-föreningarnas långa halveringstid kräver särskilda överväganden vid dosering. Med en halveringstid på 40 timmar skulle digoxin kräva flera dagars konstant dosering för att nå steady-state, terapeutiska plasmanivåer (digitoxin med en halveringstid på 160 timmar, skulle kräva nästan en månad!). Vid behandlingsstart används därför en särskild doseringsregim med ”laddningsdoser” för att snabbt öka digoxins plasmanivåer. Denna process kallas ” digitalisering.”För digoxin är det terapeutiska plasmakoncentrationsområdet 0.,5 och 1,5 ng/ml. Det är mycket viktigt att terapeutiska plasmanivåer inte överskrids eftersom digitalis-föreningar har ett relativt smalt terapeutiskt säkerhetsfönster. Plasmakoncentrationer över 2,0 ng / ml kan leda till digitalistoxicitet, vilket manifesteras som arytmier, av vilka några kan vara livshotande. Om toxicitet uppstår med digoxin kan det ta flera dagar innan plasmakoncentrationerna sjunker till säkra nivåer på grund av den långa halveringstiden. Det finns för digoxintoxicitet en immunfab (Digibind) som kan användas för att snabbt minska plasmanivåerna av digoxin., Kaliumtillskott kan också vända de toxiska effekterna av digoxin om toxiciteten är relaterad till hypokalemi (se nedan).

läkemedelsinteraktioner

många vanliga läkemedel interagerar med digitalis föreningar. Klass IA antiarytmisk, kinidin, konkurrerar med digoxin för bindningsställen och deprimerar njurclearance av digoxin. Dessa effekter ökar digoxinnivåerna och kan ge toxicitet. Liknande interaktioner uppträder med kalciumkanalblockerare och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel., Andra läkemedel som interagerar med digitalis föreningar är amiodaron (klass III antiarytmiska) och beta-blockerare. Diuretika kan indirekt interagera med digoxin på grund av deras potential att minska plasmakaliumnivåerna (dvs producera hypokalemi). Hypokalemi resulterar i ökad digoxinbindning till Na + / K + – ATPas (eventuellt genom ökad fosforylering av enzymet) och därigenom ökar digoxins terapeutiska och toxiska effekter., Hyperkalcemi ökar digitalisinducerade ökningar av intracellulärt kalcium, vilket kan leda till kalciumöverbelastning och ökad mottaglighet för digitalisinducerade arytmier. Hypomagnesemi sensibiliserar också hjärtat till digitalisinducerade arytmier.,

terapeutiska användningar

hjärtsvikt

digitalis föreningar har historiskt använts vid behandling av kronisk hjärtsvikt på grund av deras kardiotonisk effekt., Även om nyare och mer effektiva behandlingar för hjärtsvikt finns tillgängliga, används digitalis föreningar fortfarande i stor utsträckning. Kliniska studier på patienter med hjärtsvikt har visat att digoxin, när det används tillsammans med diuretika och vasodilatorer, förbättrar hjärtminutvolym och ejektionsfraktion, och minskar fyllningstrycket och pulmonell kapillär kiltryck (detta minskar lungstas och ödem); hjärtfrekvensen förändras mycket lite. Dessa effekter förväntas för ett läkemedel som ökar inotropi., Även om den direkta effekten av digoxin på blodkärlen är vasokonstriktion, när den ges till patienter med hjärtsvikt, faller det systemiska kärlmotståndet. Detta är sannolikt resultatet av en förbättring av hjärtminutvolym, vilket leder till tillbakadragande av kompensations kärlsammandragande mekanismer (t ex sympatisk adrenerg aktivitet och angiotensin II influenser). Digitalis föreningar har en liten direkt diuretisk effekt på njurarna, vilket är fördelaktigt för patienter med hjärtsvikt.,

förmaksflimmer och fladder

förmaksflimmer och fladder leder till en snabb ventrikulär hastighet som kan försämra ventrikulär fyllning (på grund av minskad fyllningstid) och minska hjärtproduktionen. Vidare kan kronisk ventrikulär takykardi leda till hjärtsvikt. Digitalis föreningar, såsom digoxin, är användbara för att minska ventrikulär hastighet när den drivs av en hög atriell hastighet. Mekanismen för denna fördelaktiga effekt av digoxin är dess förmåga att aktivera vagala efferenta nerver i hjärtat (parasympatomimetisk effekt)., Vagal aktivering kan minska ledningen av elektriska impulser inom den atrioventrikulära noden till den punkt där några av impulserna kommer att blockeras. När detta inträffar når färre impulser ventriklerna och ventrikulär hastighet faller. Digoxin ökar också den effektiva eldfasta perioden inom den atrioventrikulära noden.

specifika läkemedel

tre olika digitalis föreningar (hjärtglykosider) listas i tabellen nedan. Den förening som oftast används i USA är digoxin. Ouabain används främst som ett forskningsverktyg. (Se www.rxlist.com för mer information om digoxin).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Digitalis föreningar är kontraindicerat hos patienter som är hypokalemic, eller som har atrioventrikulärt block eller Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrom. Nedsatt njurfunktion leder till ökade plasmanivåer av digoxin eftersom digoxin elimineras av njurarna. Lean, äldre patienter är mer mottagliga för digitalistoxicitet eftersom de ofta har nedsatt njurfunktion och deras reducerade muskelmassa ökar plasmanivåerna av digoxin vid en given dos eftersom muscle Na+/K+-ATPas fungerar som en stor bindningsreservoar för digitalis., En 2012-analys av AFFIRM-studien bestämde att digoxin ökade signifikant allorsdödlighet hos patienter med förmaksflimmer. Detta ifrågasätter bruket att använda digoxin för att sänka ventrikulär hastighet hos patienter med förmaksflimmer.

Reviderad 2015/09/03