Hur orsakar Angiotensin II njurskada?,

baserat på flera viktiga kliniska prövningar godkänner den sjunde rapporten från den gemensamma nationella kommittén för förebyggande, upptäckt, utvärdering och behandling av högt blodtryck 7 (JNC 7) användningen av ACE-hämmare och/eller angiotensinreceptorblockerare (arb) vid första linjens behandling för högt blodtryck hos patienter med kronisk njurinsufficiens, hos diabetiker med proteinuri och hos svarta personer med njurinsufficiens och proteinuri, eftersom dessa medel verkar ge renoprotektion under dessa förhållanden.,1 observationen att medel som påverkar renin-angiotensinsystemet (RAS) kan vara användbara hos personer med nedsatt njurfunktion verkar först vara kontraintuitiva, eftersom många personer med kronisk njurinsufficiens är volymutvidgade, vilka verkar för att hämma RAS. I njurinsufficiens kan emellertid andra mekanismer som stimulerar renin vara involverade, inklusive intrarenal mikrovaskulär sjukdom som orsakar ischemi, hyperurikemi och låga 1,25-dihydroxivitamin D-nivåer., Njurskada kommer också att aktivera njurafferenta nerver för att stimulera β-adrenerg utgång från centrala nervsystemet som kan stimulera reninfrisättning. Aktivering av lokal RAS har också visats vid njurskada, indikerad av upregulering av ACE och infiltration av leukocyter som uttrycker angiotensin II.2

en mängd olika mekanismer har föreslagits av vilka angiotensin II orsakar njurskada., Angiotensin II kan orsaka tryckinducerad njurskada genom förmågan att inducera systemisk och glomerulär hypertension eller orsaka ischemi-inducerad njurskada sekundär till intrarenal vasokonstriktion och minskat renalt blodflöde. Angiotensin kan också orsaka tubulär skada sekundär till angiotensininducerad proteinuri., Angiotensin II aktiverar också njurfibroblaster för att bli myofibroblaster, stimulerar produktionen av profibrotisk cytokin TGF-β, inducerar oxidativ stress, stimulerar kemokiner och osteopontin som kan orsaka lokal inflammation och stimulerar vaskulär och mesangial cellproliferation och hypertrofi. Sammantaget ger dessa data en utmärkt motivering för att blockera RAS hos personer med njursjukdom, eftersom angiotensin II har hemodynamiska och icke-hemodynamiska mekanismer genom vilka det kan orsaka njurskador.,

emellertid är mekanismen genom vilken blockering av RAS skyddande fortfarande kontroversiell. Väsentliga data, främst i studier av diabetiker och/eller patienter med njurinsufficiens, tyder på att blockering av RAS saktar njurskada via blodtryck (BP)-beroende och BP-oberoende vägar.3,4 däremot studier i flera experimentella modeller av njursjukdom tyder på att det större skyddet av ACE-hämmare orsakas av bättre kontinuerlig BP-kontroll, vilket inte framgår av enstaka dagliga BP-mätningar.,5-8 i Remnant njure modell av progressiv njursjukdom, till exempel, korrelerar renoprotection direkt med kontinuerliga 24-timmars systoliska BP mätningar, oavsett om medel som blockerar RAS används.6 flera kliniska studier, inklusive den senaste ALLHAT-studien, överensstämmer med en kritisk, om inte viktig, roll för strikt BP-kontroll vid långsam njursjukdom.,9

för att bättre förstå vilken komponent av njurskada som orsakas av de hypertensiva effekterna av angiotensin II, undersökte vi tidigare de histologiska förändringarna i njurarna i 1-clip 2-njurmodellen för högt blodtryck.10 i denna modell där cirkulerande angiotensin II-nivåer är kända för att vara förhöjda, fann vi att njurskada observerades nästan uteslutande i den hypertensiva njuren (saknar klippet), medan den klippta njuren visade minimala förändringar.,10 dessa studier överensstämde med hypotesen att njurskadorna inducerade av exogent angiotensin II främst orsakades av dess förmåga att inducera systemisk hypertoni. Även om den senare studien stödde en pressor-mekanism som det primära sättet på vilket angiotensin II orsakar njurskada, bestämdes inte graden av BP distal till klippet.

den eleganta studien i denna fråga om högt blodtryck av Mori och Cowley har tagit upp om huvudorsaken till njurskada orsakad av exogent angiotensin II är en höjd i BP.,11 författarna infunderade angiotensin II till råttor och använde sedan en servokontrollteknik för att bibehålla blodtrycket kontinuerligt inom normalområdet så att de kunde jämföras med sham och angiotensin II-infunderade kontroller.11 råttor som fick angiotensin II uppvisade juxtamedullär glomerulär skada, tubulär nekros och interstitiell fibros i njurens yttre medullära område. Djur vars tryck kontrollerades hade en mindre (10% till 15%) grad av skada på grund av icke-tryckverkan av angiotensin II., Hos djur infunderade med angiotensin II var det också mild glomerulär skada i yttre cortex, vilket inte förhindrades genom att kontrollera BP med servokontrollmetoden.11

de resultat som presenteras i denna studie betonar vikten av att sänka systemisk BP som ett medel för att skydda njurarna. Detta kommer sannolikt att vara viktigast under förhållanden där njurautoregulering är nedsatt., Normalt motverkas en ökning av systemisk BP genom vasokonstriktion av den afferenta arteriolen och interlobulära artären, vilket förhindrar överföring av det ökade systemiska trycket till glomerulära och peritubulära kapillärbäddar. Renal autoregulering är emellertid relativt ineffektiv i den yttre medullaen, som står för varför detta område är särskilt mottagligt för tryckinducerad skada och föreslår varför detta var det största skadestället hos angiotensin II-infunderade råttor i studien av Mori och Cowley.,11 afferenta kärlsammandragning av arteriolär kärlsammandragning som svar på ökningar av systemiskt blodtryck förefaller också vara nedsatt hos personer med kronisk njursjukdom, hos svarta patienter med hypertoni och njurinsufficiens samt hos diabetiker.5 förmågan hos ACE-hämmare och ARB att sänka systemiskt tryck för att minska överföringen av tryck till glomeruli, i kombination med förmågan hos dessa medel att ytterligare minska glomerulärt tryck genom att slappna av den efferenta arteriolen, kan förklara mycket av fördelarna med dessa medel under dessa förhållanden., Dessutom kan det faktum att autoregulering försämras vid njursjukdom och diabetes också förklara varför lägre BP-målnivåer har rekommenderats för dessa senare tillstånd baserat på resultat från kliniska prövningar.1

mekanismen för den icke-tryckmedierade skadan från angiotensin II bestämdes inte i denna studie., En betydande möjlighet är att det medierades av ischemi, eftersom det finns flera djurmodeller (t.ex. cyklosporinnefropati, obstruktiv nefropati, hypokalemisk nefropati) där hypoxi tros mediera njurskada och där blockering av RAS har visat sig vara skyddande.

några varningar är värda att överväga i förhållande till studien., För det första är det möjligt att några av de icke-tryckmedierade njurskadorna också inducerades av tryckberoende mekanismer, eftersom servokontrollen inte startades förrän 18 timmar efter infusion av angiotensin II och renal perfusionstrycket var högre (7 mm Hg), men inte statistiskt än den shamdrivna kontrollen. För det andra kan utformningen av studien, i vilken renal artärperfusionstrycket reducerades till normala nivåer, ha förväntats öka eventuell renal ischemi inducerad av angiotensin II., Slutligen är det viktigt att erkänna att bedömningen av njurskada i studien av Mori och Cowley11 endast involverade mätningen av bruttoskador. Det är känt att angiotensin II också kan inducera subtila förändringar i njurkärl, glomeruli och tubulointerstitiella områden, 12 och mätningar av arteriolär hypertrofi,intrarenal inflammation och endotelomsättning utfördes inte. Det har också rapporterats att angiotensin II-beroende preglomerulär förtjockning uppträder oberoende av BP i en modell av mild hyperurikemi.,13 i sin tur har nya studier föreslagit att utvecklingen av dessa preglomerulära vaskulära lesioner kan leda till utveckling av saltkänslig hypertoni.14 även om njurprogressionen i hög grad kan bero på pressor-beroende mekanismer för angiotensin II, kan andra icke-pressor-mekanismer genom vilka angiotensin II påverkar njurarna få viktiga långsiktiga konsekvenser för BP och hjärt-kärlsjukdom.

de åsikter som uttrycks i denna redaktion är inte nödvändigtvis de av redaktörerna eller American Heart Association.,

Fotnoter