Komplementmekanismer: Immunhäftning och erytrocyt CR1-systemet
Komplementkomponent 3 och receptorn för C3B på erytrocyter är viktiga vid bearbetning och transport av stora immunkomplex12 (se kapitel 13). Införlivande av komplementkomponenter, i synnerhet C3B, modifierar lösligheten hos stora immunkomplex13, 14 och medierar bindningen av immunkomplex till mänskliga och andra primat erytrocyter., Även om både lever och mjälte är de viktigaste platserna för immunkomplexupptagning,är erytrocyter i primater12,15 och blodplättar i gnagar16, 17 viktiga för att rensa / bearbeta immunkomplex från cirkulationen. Det har länge varit känt att stora komplementopsoniserade immunkomplex binder till mänskliga erytrocyter.Denna reaktion har visat sig delta i hanteringen av begynnande cirkulerande immunkomplex i primater.19
humana erytrocyter express komplementreceptor typ 1 (CR1), vilket möjliggör bindning av komplementfixerande immunkomplex., CR1 på erytrocyter kan konceptualiseras som att ha tre huvudfunktioner, som inte utesluter varandra: buffring, transport och bearbetning (se figur 12-1). Immunkomplexbuffertens roll har föreslagits för erytrocyter eftersom erytrocytbundna immunkomplex inte är tillgängliga för vävnadsavsättning, men nonbound-komplex kan deponeras i vävnaderna., Bundna immunkomplex transporteras till levern eller mjälten, där fast vävnad fagocyt fcyter och komplementreceptorer band immunkomplex från erytrocyterna, som sedan återgår till cirkulationen för att fortsätta denna process, vilket utför transportfunktionen. Slutligen främjar CR1 nedbrytning av fångad C3b på immunkomplex, vilket modifierar deras efterföljande hantering.,
den humana CR1 (komplementreceptorn för C3B / C4B och, i mindre grad, iC3b) är en enda kedja, inneboende membran glykoprotein uttryckt på flera olika celler, inklusive erytrocyter, granulocyter, monocyter och makrofager (se kapitel 13). Det finns fyra codominantly uttryckta alleler av CR1, med molekylvikter på 220,000, 250,000, 190,000 och 280,000 daltons (Da).20-23 ärvda och förvärvade skillnader i det numeriska uttrycket av CR1 på erytrocyter har beskrivits och associerats med SLE.,24-28 två alleler med codominant uttryck bestämmer erytrocyt CR1 antal hos friska individer.27,29 även om CR1-numret uttryckt på erytrocyter är lågt jämfört med det på leukocyter, är cirka 90% av den totala cirkulerande CR1 på erytrocyter, eftersom det finns mycket mer erytrocyter än leukocyter i cirkulationen.30,31
bindningen av immunkomplex till CR1 sker snabbt in vivo, och den representerar multivalent bindning mellan flera C3B-molekyler på komplexet och kluster av CR1 på erytrocyter.,19,32-35 in vivo-studier har visat att immunkomplex företrädesvis binder till cirkulerande erytrocyter som uttrycker flera CR1-kluster och att kapaciteten hos varje erytrocyt för bindning korrelerar med densiteten hos cellytan CR1. Eftersom CR1 på erytrocyter tenderar att klustera mer än det på vilande neutrofiler, är de flesta immunkomplex som är bundna till cirkulerande celler bundna till erytrocyter.,13,15,30,31,36-40 En minskning i antalet funktionella CR1s begränsar kapaciteten av erytrocyter för att transportera och buffert immunkomplex, och in vivo-studier har visat att upprepad administrering av antigener i vaccinerade människor och primater med immunkomplex bildas resulterar i en minskning av erytrocyt CR1 nivåer.36,41 studier med primater har föreslagit att cirkulerande immunkomplex som inte är bundna till erytrocyter lättare fångas i mikrovaskulaturen och kan återvinnas i lungorna och njurarna.,40,42 tillsammans har dessa fynd uppenbara konsekvenser för immunkomplexmedierade sjukdomar.
erytrocyt CR1-systemet kan också ha en andra fysiologisk funktion: tillhandahålla en bearbetningsmekanism för immunkomplex.43 förutom att vara en bärare för opsoniserade immunkomplex har CR1 en potent hämmande funktion i komplementkaskaden, en funktion som kan förbättra clearance. Det deltar i inaktiveringen av C3b och kan ändra storleken på komplex, vilket påverkar deras efterföljande hantering., CR1 är specifikt en kofaktor för faktor I vid klyvning av C3B till iC3b och sedan till C3dg.44,45 därför underlättar bindningen av immunkomplex innehållande C3B till erytrocyt CR1 proteolytisk klyvning av C3B till iC3b och c3dg, som inte binder till CR1. Denna reaktion är grunden för nedbrytningen av komplementet på immunkomplex med deras efterföljande frisättning från receptorn,46 och dess hastighet varierar med de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos de enskilda komplexen.47 om immunkomplexet kan aktivera komplementet igen och binda C3b, kan det återgå till CR1.,48 fraktionen av immunkomplex i helblod som är erytrocytbundet beror på flera dynamiska processer: komplementfixering och C3B-infångning, erytrocytbindning och C3B-nedbrytning och immunkomplexfrisättning.