Dillon på 2009 Tribeca Film Festival
1978 hjälpte Jane Bernstein och en vän regissören Jonathan Kaplan att kasta det våldsamma tonårsdrama över kanten när de hittade Dillon skärklass på Hommocks Middle School i Larchmont. Dillon provspelade för en roll och gjorde sin debut i filmen. Filmen fick en regional, begränsad teatralisk utgåva i maj 1979, och upprättades endast något över $ 200,000., Dillons prestation var väl mottagen, vilket ledde till att hans gjutning i två filmer släpptes följande år: teenage sex comedy Little Darlings, där Kristy Mcnichols karaktär förlorar sin oskuld till en pojke från lägret över sjön, spelad av Dillon och den mer allvarliga tonårsdramedy My Bodyguard, där han spelade en high-school mobbning motsatt Chris Makepeace. Filmerna, som släpptes i mars respektive juli 1980, var box office framgångar och höjde Dillons profil bland tonårs publik.,
en annan av Dillons tidiga roller var i Jean Shepherd PBS special The Great American fjärde juli och andra katastrofer. De enda tillgängliga kopiorna av den här filmen lagras på UCLA, där en rättslig tvist gör den otillgänglig för allmänheten.
en av hans nästa roller var i Liar ’ s Moon, där han spelade Jack Duncan, en fattig Texas pojke kär i en rik bankirs dotter. I början av 1980-talet hade Dillon också framträdande roller i tre anpassningar av S. E. Hinton romaner: Tex (1982), The Outsiders (1983) och Rumble Fish (1983)., Alla tre filmerna sköts i Tulsa, Oklahoma, Hintons hemstad. De Utomstående och Rumble Fish hade Dillon som arbetar med Francis Ford Coppola och Diane Lane. Han följde upp dem med Flamingo Kid 1984. Han gjorde sin Broadwaydebut med pjäsen The Boys of Winter 1985. Dillon gjorde berättarröst arbete i 1987 dokumentärfilm Dear America: brev hem från Vietnam. 1985 namngavs Dillon i texten till Roger Daltrey-låten ”After The Fire” (skriven av Pete Townshend). I 1989 vann Dillon en kritisk hyllning till hans prestation som drogmissbrukare i Gus Van Sants Drugstore Cowboy.,
Dillon fortsatte att arbeta i början av 1990-talet med roller i filmer som singlar (1992). Han hade ett uppsving när han spelade Nicole Kidmans make in to Die för (1995), samt huvudroller i Wild Things (1998) och There ’ s Something About Mary (1998), för vilken han fick en MTV Movie Award för bästa skurk.
år 2002 skrev och regisserade han filmen City of Ghosts, med huvudrollen, James Caan och Gérard Depardieu. År 2005 spelade han in Factotum, en filmanpassning av ett självbiografiskt arbete av Charles Bukowski., Två år senare fick han kritisk beröm och tjänade bästa stödjande skådespelare Golden Globe och Oscar nomineringar för sin roll i Crash, en film skriven och regisserad av Paul Haggis. 2005 medverkade Dillon i Disneys Herbie: Fully Loaded och den 11 mars 2006 värd Saturday Night Live, där han imiterade Greg Anderson och Rod Serling i skisser.
Dillon hade huvudrollen i komedin Du, jag och Dupree, mittemot Kate Hudson och Owen Wilson. Filmen öppnades den 14 juli 2006., Den 29 September 2006 hedrades Dillon med Premio Donostiapriset i San Sebastián International Film Festival.
Dillon bidrog med sin röst som berättare, Sal Paradise, i en ljudboksversion av Jack Kerouacs roman On the Road. År 2006 berättade han en gång i livet: the Extraordinary Story of the New York Cosmos.
Dillon dök upp i flera musikvideor under sin karriär. Han gjorde en cameo utseende som en detektiv i Madonnas Bad Girl musikvideo som också stjärnor Christopher Walken., Dillon dök upp 1987 i musikvideon för ” Fairytale of New York ”av det irländska folkpunk-bandet The Pogues, spelar en polis som eskorterar sångare Shane MacGowan i”drunk tank”. År 2007 anlitade bandet Dinosaur Jr. Dillon för att regissera videon till deras singel ”Been There All the Time” Från albumet Beyond. Det året gästspelade han på Simpsons-avsnittet ”Midnight Towboy”. I början av 2015 spelade han rollen som en Secret Service agent i FOX 10-episodserien Wayward Pines.
under 2018 spelade Dillon huvudrollen i Lars von Trier thriller huset som Jack byggde.