Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
Ett team av forskare under ledning av Dr Hugo Bellen på Baylor College of Medicine, utredare på Jan och Dan Duncan Neurologiska Research Institute vid Texas Children ’ s Hospital och även Howard Hughes Medical Institute utredare, leda författare, Hyunglok Chung, postdoktor i Bellen lab har upptäckt att en mutation i en gen som orsakar Mitchell sjukdom.
de upptäckte emellertid också att genen inte var ärvd, men var i själva verket en ny mutation.,
icke-ärftlig genmutation
en patient med neurologiska symtom inskrivna i nätverket för odiagnostiserade sjukdomar (UDN), som uppvisar en oidentifierad sen debut neurodegenerativ sjukdom.
Bellen sa: ”vid jämförelse av patientens och hans föräldrars DNA identifierade laget en mutation i patienten som resulterade i en enda aminosyrasubstitution (N237S) i acox1-proteinet., Denna förändring sågs endast hos patienten och var inte närvarande i någon av hans föräldrars DNA, vilket indikerar att patienten hade en de novo eller ny mutation på denna gen
” med hjälp av genmatchningsverktyget GeneMatcher på nätet hittade vi ytterligare två patienter som hade samma nya mutation i acox1-genen.”
alla tre patienter, som varierade från 3 till 12 år vid sjukdomsuppkomsten, hade anmärkningsvärt liknande kliniska egenskaper, inklusive degenerering av perifera nerver som orsakade en progressiv förlust av rörlighet och hörsel., De tre individerna hade identiska genvarianter, en tydlig indikation på att acox1 dysfunktion sannolikt var orsaken till symtomen.
ett medicinskt mysterium
upptäckten att en acox1-mutation var kopplad till Mitchell-sjukdomen, som ursprungligen förbryllade forskarna., Den enda kända acox1-relaterade sjukdomen som beskrivs i den medicinska litteraturen vid den tiden som presenterades tidigare i spädbarn med anfall, svår kognitiv nedgång, neuro-inflammation och ackumulering av mycket långkedjiga fettsyror i plasma och, ännu viktigare, orsakades av bristen på acox1-proteinet-varav ingen var sant för dessa tre patienter.
”hjärnan har stora mängder lipider, som är kritiska för att nervsystemet fungerar korrekt., Onormal nedbrytning av lipider i hjärnan och det perifera nervsystemet är förknippat med flera neurodegenerativa sjukdomar, säger Bellen.
genen ACOX1 är involverad i lipidnedbrytning. Det producerar ett enzym som kallas Acyl-CoA oxidas 1 som initierar en serie reaktioner som bryter ner mycket långkedjiga fettsyror i små intracellulära organeller som kallas peroxisomer.,
fruktflugor hjälper till att lösa Mitchell sjukdom
laget använde fruktflugor för att förstå problemet, med Chung upptäcka att acox1-proteinet är rikligt och kritiskt för upprätthållandet av glia, celler som stöder neuroner.
för att få en bättre förståelse för hur acox1-varianter påverkar glia-funktionen genererade de två mutanta flyglinjer, den första saknade både kopiorna av acox1-genen och den andra, genom substitutionsmutationen (N237S) som hittades i en av acox1-generna hos Mitchell-sjukdomspatienterna.,
Chung sa: ”flugor som saknar ACOX1 efterliknade symptomen på acox1-brist hos människor, inklusive förhöjda nivåer av mycket långkedjiga fettsyror tillsammans med dramatisk förlust av glia och neuroner och progressivt nedsatt neuronal funktion. När vi reducerade syntesen av mycket långkedjiga fettsyror i dessa flugor genom att administrera läkemedlet bezafibrat, observerade vi signifikant förbättring av livslängd, syn, motorkoordinering och neuronfunktion, vilket innebar förhöjda nivåer av dessa lipider och deras överdrivna ackumulering i glia som en viktig bidragsgivare.,”
forskarna föreslår att bezafibrat kan erbjuda en ny terapeutisk aveny för patienter.
två distinkta terapeutiska strategier
i motsats till förlusten av ACOX1 resulterade införandet av den enda aminosyrasubstitutionen (N237S) i acox1-genen i ett hyperaktivt acox1-protein.
typiskt ger nedbrytning av mycket långkedjiga fettsyror genom enzymatisk verkan av ACOX1 små mängder högreaktiva syrearter, men glialceller neutraliserar dem snabbt., Men i Mitchells sjukdom producerar hyperaktiv ACOX1 rikliga mängder giftiga reaktiva syrearter, vilket leder till förstörelse av glia och deras närliggande neuroner.
de skadliga effekterna på grund av hyperaktiv ACOX1 var kraftigt omvända med antioxidanten N-acetylcysteinamid (NACA). NACA dämpade emellertid inte dödligheten eller toxiska effekter hos flugor som saknade ACOX1, en tydlig indikation på att de två sjukdomarna verkar via helt olika vägar och skulle behöva behandlas med två olika terapeutiska strategier.,
Bellen sa: ”Denna studie är ett utmärkt exempel på hur man kombinerar UDNS unika teamvetenskap med Power of fruit fly genetics underlättar snabba och fenomenala framsteg inom sällsynt sjukdomsforskning. Vi tar på fall av patienter med tillstånd som aldrig beskrivits tidigare, avslöja nya sjukdomar och hitta definitiv molekylär diagnos för dem. Vi gör betydande framsteg när det gäller att reda ut orsakerna till dessa nya sjukdomar och snabbt identifiera och testa lovande nya behandlingsalternativ.,
”Vi har framgångsrikt identifierat mer än 25 sjukdomsframkallande gener under de senaste tre åren – en uppgift som vanligtvis tar många år.”
