Vad är Multidrug Resistance Mutation (MDR1)?
ordet mutation refererar till en förändring i ett djurs genetiska kod. Uttrycket ”multidrug resistance mutation 1 (MDR1)” avser en specifik mutation som kan uppstå vid en gen som kallas MDR1-genen, även känd som ABCB1-genen.
”en mutation vid MDR1-genen som gör dem
känsligare för de negativa effekterna
av vissa mediciner.,”
många vallningsraser (oftast Collies och Australian Shepherds) har en mutation vid MDR1-genen som gör dem mer känsliga för de negativa effekterna av vissa mediciner. Dessa läkemedel innefattar flera antiparasitiska medel (när de ges vid höga doser), det antidiarrheala medlet loperamid (Imodium®) och flera anticancerläkemedel. Hundar med mutationer av MDR1 kommer att visa negativa effekter av dessa läkemedel vid doser som lätt tolereras av hundar utan mutation.,
Varför kallas MDR1-genen en multidrogresistensgen om den faktiskt gör djur mer känsliga för ett läkemedel?
MDR1-genkoderna för framställning av ett protein som kallas P-glykoprotein. Detta protein upptäcktes ursprungligen i cancerceller. Under forskningen konstaterades att vissa linjer av cancerceller är resistenta mot kemoterapi som är effektiv mot andra cancerceller. Ytterligare testning visade att dessa resistenta cellinjer innehöll ett protein som heter p-glykoprotein, som satt på cellmembranet hos dessa cancerceller och pumpade kemoterapiläkemedel ur cellen., På detta sätt hjälpte p-glykoprotein cancerceller att motstå effekterna av kemoterapi läkemedel.
”detta protein fungerar som en pump…hjälper till att rensa
kemikalier och möjliga toxiner från cellen.”
med tiden konstaterades att även normala, friska celler innehåller p-glykoprotein. Detta protein fungerar som en pump i normala celler precis som det gör i cancerceller, vilket hjälper till att rensa kemikalier och möjliga toxiner från cellen., P-glykoprotein spelar en särskilt viktig roll i blod-hjärnbarriären som hjälper till att hålla droger och kemikalier i blodet från att komma in i hjärnan.
hos djur med två funktionella kopior av MDR1-genen bidrar ett normalt p-glykoproteinsystem till att göra djuren mer resistenta mot effekterna av vanliga läkemedel. Det har faktiskt visat sig att djur med två funktionella kopior av MDR1-genen kräver högre nivåer av anti-anfallsmedicin som djur med en eller två muterade kopior av genen.,
hos djur med två muterade kopior av MDR1-genen är emellertid det P-glykoprotein som produceras onormalt. Utan ett funktionellt p-glykoproteinsystem kan läkemedel nå högre nivåer inom cellen och därför är dessa hundar mer känsliga för vissa läkemedel.
hur skiljer sig läkemedlets effekter hos djur med MDR1-mutation?
MDR1-läkemedelsmutationen visar dess mest signifikanta effekter på nivån av blod-hjärnbarriären. Termen ”blod-hjärnbarriär” används för att beskriva en filtreringsmekanism som håller vissa blodburna ämnen från att komma in i hjärnvävnaden., Hos hundar som har MDR1-mutationen tillåter defekta p-glykoproteiner högre nivåer av läkemedel att komma in i hjärnan, vilket ökar neurologiska effekter av vissa mediciner.
ivermektin och andra relaterade läkemedel (milbemycin, selamektin) används ofta vid förebyggande och behandling av parasiter. De är vanliga komponenter i de flesta hundens hjärtmask förebyggandemedel. Vid låga doser, såsom de som används vid förebyggande av hjärtmask, är ivermektin säkert även för hundar med MDR1-mutation., Vid höga doser, såsom de som används vid behandling av parasiter som demodektisk mange, kan ivermektin orsaka neurologiska effekter hos hundar med MDR1-mutationen.
Loperamid (Imodium®) är ett annat läkemedel med potentiella neurologiska effekter hos hundar med MDR1-mutationen. Detta läkemedel påverkar inte hjärnan hos de flesta hundar, på grund av p-glykoproteins förmåga att pumpa läkemedlet ur hjärnan. Hundar med MDR1-mutationen kan emellertid uppleva neurologiska effekter från loperamid.,
”sedativa, såsom de som vanligen ges som
komponenter i ett balanserat anestesiprotokoll,
kan också visa starkare effekter hos hundar
med MDR1 mutation.”
sedativa, såsom de som vanligen ges som komponenter i ett balanserat anestesiprotokoll (acepromazin, butorfanol), kan också visa starkare effekter hos hundar med MDR1-mutation. Detta är en mycket subtil skillnad i graden av sedering och varaktighet av sedering., Dessa hundar kan fortfarande få typiska narkosmedel säkert; veterinärer kan dock välja att använda lägre doser hos hundar som misstänks eller är kända för att ha en MDR1-mutation.
kemoterapi läkemedel kan också utlösa mer allvarliga biverkningar hos hundar med MDR1 mutation. Dessa effekter kan inkludera gastrointestinal toxicitet och benmärgssuppression, även vid låga doser.
Hur utvecklar en hund en MDR1-mutation?
MDR1-mutationen innebär en radering av fyra baspar i hundens genetiska kod., Denna radering resulterar i proteinet som kodas av denna gen, p-glykoprotein, är onormalt kort.
varje hund ärver två kopior av MDR1 – genen-en kopia från varje förälder. Om en hund ärver en defekt kopia av genen från varje förälder, kommer bristen på normal p-glykoproteinproduktion att leda till de observerade effekterna av MDR1-mutation. Hundar som ärver endast en onormal MDR1-gen kan också visa milda effekter, även om de kommer att vara mindre allvarliga än en hund som får två onormala kopior av genen.
vad är sannolikheten för att min hund påverkas av MDR1-mutationen?,
MDR1-mutationen ses oftast i vallningsraser. Effekterna av mutationen varierar i svårighetsgrad, beroende på om hunden bär en eller två kopior av mutationen,
det uppskattas att cirka 75% av renrasiga Collies påverkas av denna mutation. Australian Shepherds har en något lägre förekomst, med endast 50% påverkas till viss del. Blandrashundar av herding descent har en 35% chans att bära en eller flera muterade kopior av genen, medan endast 10% av Shelties påverkas., Andra vallningsraser, inklusive gränsCollies, engelska herdar, tyska herdar och gamla engelska fårhundar, har en mindre än 5% chans att bära en defekt kopia av MDR1-genen.