Mycket aggressiv odifferentierade små runda blå cell tumör i foten med unika SMARCA1, KAT6A och NAV3 mutationer

SAMMANFATTNING

Maligniteter som kännetecknas histologiskt av hög kvalitet monotona små runda blå celler (SRBCs) tillhör en heterogen grupp av tumörer som ofta kallas familjen Ewing av tumörer., Den vanligaste molekylära bekräftelsen av dessa neoplasmer är genom fusioner mellan ewsr1-genen på kromosom 22 och ETS-familjen av transkriptionsfaktorer, inklusive FLI1-genen (11q24) och ERG (21q22), som är involverade i utvecklingen av olika vävnader såväl som cancerprogression. I denna artikel kommer vi att presentera ett fall av mycket aggressiva extraskeletal SRBC tumör där foten av en 24-årig man med tunga molekylära resultaten av mutationer i KAT6A, NAV3 och SMARCA1 gener med högt uttryck av mjuk vävnad markörer (COL1A1, COL1A2, COL3A1) och MYC-mRNA., Enligt vår kunskap har detta unika mutationsmönster inte tidigare beskrivits i SRBCs.

introduktion

maligna neoplasmer med höggradiga monotona små runda celler, som ursprungligen beskrevs 1921 som ”rundcellssarkom” av okänt ursprung , uppträder huvudsakligen som primära tumörer av långa rörformiga ben hos barn och ungdomar men kan också vara extraskeletal. Histologiskt liknande neoplasmer med divergerande genuttryck mönster kallas ofta Ewing – liknande familj av tumörer., Dessa tumörer är ofta förknippade med vissa karakteristiska immunhistokemiska, genetiska och molekylära markörer.

Kromosom translokationer-relaterade genetiska fusioner mellan EWSR1 på kromosom 22 till FLI1 gen på kromosom 11 och andra gener som kodar för ETS familj av transkriptionsfaktor (EWS-ETS), som anses vara en genetisk kännetecknande för den mänskliga Ewing sarkom . Dessutom är den epigenetiska statusen för gener som reagerar på transkriptionell reglering av EWS-ETS viktigt för Ewing sarkomutveckling och dess fenotypiska manifestation ., I en retrospektiv studie av en stor kohort av oklassificerade sarkomer med en rund cellkomponent visades 10% att hysa ”CIC-DUX4 ”eller” BCOR-CCNB3 ”fusioner eller andra” CIC ” – omarrangemang . Odifferentierade småcellssarkomer som saknar dessa molekylära och genetiska markörer, som i denna fallrapport, har också kallats ”Ewing-liknande tumörer”.

fallrapport

en 27-årig man presenterad med 3-månaders historia av ”callus” i sin vänstra fot, som hade ökat i storlek över tiden, blir mer röd, utsökt öm och smärtsam under de senaste dagarna. Lesionen, 1.,5 cm i diameter, involverade plantar ytan av hans framfot där det var förenat med smärta beskrivs som skarp, ökar i intensitet genom tryck under gång. Smärtan minskade med vila men var öm, svullen, varm och röd. Patienten klagade över feber och frossa medan han var hemma.

vid fysisk undersökning omfattade de enda signifikanta fynden morbid fetma och en ”liten röd ömskada” som liknar en ”abscess eller vätskesamling längst ner på foten” (Fig. 1). Röntgen av patientens fot tolkades som ”mjukvävnadssvullnad” (Fig. 2). Patienten behandlades med antibiotika för det första intrycket av cellulit och sepsis.

kirurgiskt samråd avslöjade en djupt sårbildad kavitliknande massa med gelatininnehåll. Den utskurna massan, täckt av en ellips av hud, var 5,0 cm × 3,5 cm × 3,5 cm. På sektion var massan 2.,5 cm i diameter, blekbrun-vit med rödbruna områden av missfärgning. Intraoperativ touch förberedelse av lesional cut ytan var misstänksam för små runda blå cell (srbc) tumör (Fig. 3). Mikroskopiska delar av lesionen bestod huvudsakligen av ark av dåligt differentierade maligna neoplastiska celler med måttligt pleomorfa vesikulära kärnor, knappt klar cytoplasma och riklig mitotisk aktivitet (Fig. 4). Neoplasmen utvidgades till de inked kirurgiska marginalerna för resektion.,

nästa generations sekvensering (NGS) testning av tumören var negativ för uttryck av fusion RNA eller mutationer som involverar ewsr1 gen. Efterföljande omfattande ngs molekylär genetik testning av 1400 gener, var negativa för alla translokationer som leder till uttrycket av fusion RNA, det fanns inga tecken på en fusion RNA. Exoner av 1385 cancergener sekvenserades vid Neo-Genomics Laboratories (La Jolla, CA) och inkluderade 507 gener involverade i fusioner och mer än 850 gener antingen muterade eller avreglerade i cancer., Dessutom inkluderades 160 bp av 5′ och 3′ oöversatta regioner av varje riktad gen i denna testning.

Som en övergripande sammanfattning av tillgängliga uppgifter och tester av denna tumör, följande resultat noterades: (i) negativa för specifika kromosom translokationer; (ii) inga belägg för att en fusion mRNA där CIC, Dux4, BCOR eller någon av de testade 1400 onkogener; (iii) negativa för SYT gener med fluorescens in situ hybridisering, (iv) högt uttryck av mjuk vävnad markörer (COL1A1, COL1A2, COL3A1) samt MYC mRNA och (v) positivt för mutationer i KAT6A, NAV3 och SMARCA1 gener., Detaljer om KAT6A, NAV3 och SMARCA1 är följande:

cirka 2 månader efter kirurgisk excision av tumören presenterade patienten en signifikant förstorad och smärtsam återkommande massa (Fig. 5). Upprepa röntgen av foten visade ”intervall stor mjukvävnad massa” (Fig. 6). Nukleär trefas ben scan var ”misstänksam för osteomyelit eller tumör inblandning av ben”.,

som en uppföljningsbehandling genomgick patienten en över knä amputation av vänster nedre extremitet och befanns därefter ha lungmetastaser inom 1 år efter första diagnosen.

DISKUSSION

I detta fall av en odifferentierad SRBC tumören endast mutationer har identifierats i tumören var frame shift varianter av SMARCA1, KAT6A och NAV3. Alla andra tester inklusive testning för en fusion RNA, 1400 onkogener med en ngs Ewing sarkom fusion profil, var negativa., Även avvikande uttryck för dessa ramskiftvarianter har beskrivits i en mängd olika tumörer, har de inte, enligt vår kunskap, tidigare beskrivits som de enda molekylära / genetiska fynden i en odifferentierad srbc-tumör, speciellt med foten. Den snabbt progressiva kursen i detta fall, eventuellt delvis eller helt hänförlig till det höga uttrycket av mjukvävnadsmarkörer (COL1A1, COL1A2, COL3A1) samt MYC mRNA, indikerar den mycket aggressiva naturen hos denna tumör., Ytterligare testning med möjliga retrospektiva molekylära och mutationella studier av sådana srbc-tumörer behövs för förtydligande och förståelse av deras varierade patogenes och klassificering.

intressekonflikt

ingen deklarerad.