ACE-hämmare
ACE-hämmare är en av de vanligaste föreskrivna klasserna av läkemedel, eftersom de används vid högt blodtryck, hjärtsvikt och proteinuri (32). Det första rapporterade fallet av ACE-hämmarinducerad pankreatit sågs med enalapril (15, 31, 54). Andra fallrapporter om pankreatit inducerad av lisinopril (13, 28, 42, 53), captopril (38), ramipril (41) och perindopril (27) har också publicerats.,
i en fallkontrollstudie var användningen av ACE-hämmare associerad med en ökad risk för akut pankreatit, med ett oddsförhållande på 1, 5. Risken ökade med högre dagliga doser och var högst under de första 6 månaderna av behandlingen (22).
pankreatit associerad med ACE-hämmare antas återspegla lokaliserat angioödem i körteln, kopplat troligen till en ökning av bradykinin sekundärt till dess minskade nedbrytning., Angiotensin II-receptorer reglerar pankreatisk sekretion och mikrocirkulation, och dessa effekter kan bidra till patogenesen av ACE-hämmare inducerad pankreatit (73).ACE-hämmare, i synnerhet kaptopril, visade emellertid en viktig roll för att dämpa vaskulär permeabilitet vid experimentell svår akut pankreatit hos råttor, vilket minskar uttrycket av matrismetalloproteinas 9. Inga humanstudier är tillgängliga ännu för att bekräfta detta experimentella bevis och att utveckla en målterapi., Sammanfattningsvis finns det kontroverser om ACE-hämmarnas roll i DIP, eftersom de kan inducera mild pankreatit hos människor, men kan minska svårighetsgraden av experimentell AP hos djur.
antidiabetiska läkemedel
Metformin, En biguanid som vanligen används vid typ 2-diabetes, anses vara ett säkert läkemedel med minimala biverkningar och endast några papper (fallrapport) data tyder på metformin i samband med DIP. Bland dessa publicerade fallrapporter är mekanismerna postulerade överdosering av läkemedel, läkemedelsackumulering och akut njursvikt som utlöses av kräkningar (12, 23, 52)., Metformin har därför klassificerats som möjligt dopp.
Inkretinbaserade terapier såsom glukagonliknande peptid-1-agonister (GLP-1) och di-peptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare har blivit viktiga terapeutiska alternativ för behandling av typ 2-diabetes. Föreslagna verkningsmekanismer inkluderar ökad glukosberoende insulinsekretion från pankreasceller, återställande av första fas insulinrespons, undertryckande av glukagonsekretion och fördröjning av gastrisk tömning. Akut pankreatit har rapporterats med både GLP-1-agonister (5, 44, 48, 75, 83) och DPP-4-hämmare (30, 46).,Under de senaste åren efter marknadsföringsrapporteringen av dessa biverkningar till FDA resulterade i tillverkare som betonade för akut pankreatit och senare i kontrollindikationer för inkretinbaserade terapier hos patienter med en historia av pankreatit (37).
nyligen visade flera metanalys-och kohortstudier att förekomsten av pankreatit hos patienter som tar inkretiner är låg och att dessa läkemedel inte ökar risken för pankreatit (3, 20, 21, 26, 29, 39, 50, 56). Li et al., fann inget samband mellan användningen av GLP-1-baserade terapier och pankreatit i en självkontrollerad fall serieanalys i en stor observationsdatabas från att dispensera data på 1,2 miljoner patienter (50). Även djurforskning visade inga tecken på akut pankreatit hos GLP-1-agonist / DPP-4-hämmare (6, 45, 80, 81, 86).En nyligen genomförd metaanalys av randomiserade och icke-randomiserade studier bekräftade att risken för AP under inkretinbaserad behandling inte ökar (49).
statiner
medan statiner i allmänhet tolereras väl har de varit kända för att vara associerade med pankreatit.,
DIP är en sällsynt negativ effekt av statinbehandling, men det har dokumenterats huvudsakligen i fallrapporter som involverar atorvastatin (11, 77), fluvastatin (85), rosuvastatin (17, 47), simvastatin (40, 67, 69) och pravastatin (4,10), vilket leder till slutsatsen att statininducerad pankreatit kan vara en klasseffekt (74). Ett immunmedierat inflammatoriskt svar, direkt cellulär toxicitet och metabolisk effekt har alla postulerats, även om verkningsmekanismen fortfarande är dåligt definierad., Statininducerad pankreatit kan inträffa när som helst men verkar vara mycket ovanlig tidigt i behandlingen och mer sannolikt att inträffa efter månaders behandling. Singh och Loke har postulerat att det finns skillnader i säkerhetsprofilerna för de olika statinerna som kan korrelera med i vilken grad de hämmar cytokrom P450 CYPA4 samt graden av lipofilicitet (76).,
nyligen har större studier ifrågasatt korrelationerna från tidigare fallrapporter och i stället visa en mild skyddande effekt hos statinanvändare, vilket tidigare visats i djurmodeller av akut pankreatit (18), där statiner verkar minska inflammatoriska cytokiner och lung neutrofil aktivering i en allvarlig akut pankreatit-modell (2).
5-ASA och derivat
sedan 1989 har mesalamininducerad pankreatit beskrivits (71). Flera mesalaminpreparat har varit inblandade i att orsaka pankreatit, både oralt och via enema och sulfasalazin., En överkänslighetsmekanism verkar vara involverad och pankreatit uppträder vanligtvis efter några dagar eller veckor (kort latens).
en högre frekvens av pankreatit har föreslagits för nya mesalaminformuleringar, inklusive MMX. En nyligen genomförd farmako-epidemiologisk studie visade dock en liknande incidens jämfört med fördröjd eller kontrollerad frisättning, vilket motiverade en formell säkerhetsbedömning efter godkännandet., Det har varit väl etablerat att nyare läkemedel övervakas närmare för biverkningar (AEs) och att dessa AEs är mer benägna att rapporteras än för läkemedel som har varit i långvarig användning (70).
antibiotika
Metronidazol har rapporterats ha ett troligt samband med akut pankreatit(16, 19, 60, 63, 64, 79), även om mekanismen för DIP fortfarande är okänd. Spekulativ mekanism kan vara friradikalproduktion, immunmedierat inflammatoriskt svar och metaboliska effekter (79)., Föreningen är baserad på fallrapporter, 3 av dem med positivt rechallenge-test (latenstid 1-7 dagar) (16, 19, 64).i en populationsbaserad fallkontrollstudie, Nørgaard et al. visade att metronidazol var associerad med en trefaldig ökad risk för akut pankreatit (63). Dessutom användningen av metronidazol i kombination med andra läkemedel som används för H. pylori (PPI, antibiotika) inom 30 dagar före antagning var associerad med en åttafaldig ökad risk för akut pankreatit.
tetracykliner har varit inblandade som orsakssamband för akut pankreatit., Tidiga rapporter om akut pankreatit efter administrering av tetracyklin var associerade med leverdysfunktion som tillskrivs läkemedlets förmåga att inducera fettdegenerering av detta organ (59). Under de följande åren har fallrapporter om tetracyklininducerad pankreatit även hos patienter utan tecken på leveravvikelser beskrivits. En stor svensk farmako-epidemiologisk studie rapporterade en 1.6 odds ratio bland nuvarande användare av tetracyklin efter justering för potentiella confounders (51).,
gäller det nya läkemedlet tygeciklin, en analog av den halvsyntetiska tetracyklinminocyklinen, i kliniska fas 3-och 4-studier McGovern et al. pankreatit definieras som mindre vanlig hos behandlade patienter, med en förekomst av <1%. Försiktighet bör iakttas med noggrann övervakning hos patienter med tidigare akut eller kronisk pankreatit, även om det finns dokumenterad säkerhet även hos dessa patienter (55).,
valproinsyra (VPA)
sedan introduktionen av VPA 1979, ett läkemedel som vanligen föreskrivs för generaliserad och fokal epilepsi, migrän, neuropatisk smärta och bipolär sjukdom, fall av coincident pankreatit har rapporterats (9, 14, 57, 65, 72), ofta involverar barn. Akut pankreatit ses sällan hos barn, och i motsats till fall hos vuxna är det oftare förknippat med droger. De vanliga biverkningarna i samband med VPA är vanligtvis godartade, men allvarligare biverkningar kan uppstå., Dessa inkluderar hepatotoxicitet, hyperammonemisk encefalopati, koagulationsstörningar och pankreatit. Det möjliga sambandet mellan VPA och pankreatit ledde USA Food and Drug Association att utfärda en box varning för alla VPA-produkter i 2000. I en nyligen systematisk översyn Pellock et al.(66) rapporterade att det fanns flera förvirrande element och möjliga alternativa etiologier i många av prövningarna och fallrapporterna, vilket ledde till slutsatsen att VPA-coincident akut pankreatit är en ovanlig men bestämd och idiosynkratisk händelse., Det är vanligast under det första året av behandlingen och under dosökning.
3. Slutsatser
läkemedelsinducerad pankreatit är en sällsynt enhet och svår att diagnostisera. Endast en minoritet av fall i samband med akut pankreatit är kopplade till Läkemedel och klinisk presentation och mekanismer för skador på bukspottkörteln är inte väl förstådda eller kontroversiella. Diagnosen av DIP är fortfarande möjlig eller sannolik hos många patienter. Flera av dessa läkemedel används för sjukdomar associerade med pankreatit (dvs inflammatoriska tarmsjukdomar, dyslipidemi)., Upplösningen av pankreatit efter avbrytande av läkemedlet (de-challange test), kan förbättra diagnosen DIP. Det är emellertid svårt att fastställa den direkta korrelationen mellan upplösning av symtom och läkemedelsabstinens. Re-challenge tester kan utföras i vissa fall, men det är strikt beroende av svårighetsgraden av index pankreatit.
Kliniskt är det viktigt att utesluta någon alternativ möjlig etiologi för att undvika onödig droguttag. Läkemedel som misstänks inducera pankreatit bör dock avbrytas eller bytas ut med ett alternativt läkemedel, när det är möjligt., Läkemedel som förmodligen är förknippade med pankreatit bör undvikas hos patienter med tidigare episod(er) av pankreatit. Kunskapen om läkemedel som vanligen är kopplade till akut pankreatit (tabell 3) kan leda till tidigare misstanke om diagnos av DIP och att snabbare avbryta läkemedelsadministrering hos patienter där en orsak till AP inte kan hittas.