embryologi testis utveckling
embryologi testis utveckling är avgörande för att förstå de vanligaste teorier som förklarar kryptorkism.
strax efter 6 veckors graviditet påverkar den testis-bestämande SRY-genen på kromosom Y direkt differentieringen av den likgiltiga gonaden till en testis. Germceller ligger i den germinala åsen nära njuren i retroperitoneum., Omkring 6-7 veckors graviditet utvecklar och utsöndrar Sertoli-celler müllerian inhiberande substans (MIS; även känd som antimüllerian hormon ), vilket leder till regression av de kvinnliga könsorganen.
runt 9 veckors graviditet börjar Leydig-celler producera testosteron, vilket främjar utvecklingen av wolffian-kanalen i delar av det manliga könsorganet. Samtidigt organiserar testis som ett distinkt organ med sina distinkta sädeskanaler omgivna av kärl och inkapslade av tunica albuginea., På grund av fostrets differentiella tillväxt flyttar testiklarna in i bäckenet, nära den inre ringen.
testiklarna förblir i retroperitoneal position fram till 28 veckors graviditet, då inguinal nedstigning av testikeln börjar. De flesta testiklar har avslutat sin nedstigning i pungen med 40 veckors graviditet.,
teorier om kryptorchidismens patofysiologi
flera potentiella förklaringar till kryptorchidismens patofysiologi har föreslagits, inklusive gubernakulära abnormiteter, reducerade intra-abdominala tryck, inneboende testikel eller epididymala abnormiteter och endokrina abnormiteter samt anatomiska anomalier (t.ex. fibrösa band i inguinalkanalen eller onormalt arrangemang av de kremasteriska muskelfibrerna).
gubernaculum testis är en struktur som fäster den nedre delen av tunica vaginalis till basen av pungen., Gubernaculum tros hjälpa till vid testikel nedstigning genom att bredda inguinalkanalen och styra testiklarna ner till pungen. Följaktligen har det föreslagits att anomalier i denna bilaga kan bidra till kryptorchidism.
Kryptorkism är vanligt hos patienter med prune belly syndrom och de med gastroschisis; båda är associerade med minskat intraabdominellt tryck. Teorin baserad på reducerat tryck har emellertid inte förklarat de flesta fall av kryptorchidism.,
en annan teori om testikulär maldescent har baserats på inneboende testikel-eller epididymala abnormiteter. Flera studier har visat att det bakteriella epitelet hos de maldescenderade testiklarna kan vara histologiskt onormalt. Infertilitet är förknippad med kryptorchidism, och risken för infertilitet ökar med graden av Maldiverna.
dessutom har cirka 23-86% av maldescenderade testiklar förknippats med någon form av epididymal abnormitet., Studier har visat en ökning av graden av epididymala abnormiteter i intra-abdominal testis i jämförelse med milda fall av kryptorchidism. Sharma et al rapporterade en 8% incidens av fullständig testikel dissociation i köper med kryptorkism.
abnormiteter i hypotalamus-hypofys-gonadalaxeln har postulerats som en möjlig förklaring till anomalier av testikel härkomst och onormal bakteriecellutveckling. Djur-och humana endokrina studier har inte helt klarlagt patofysiologin för testikelmaldescent., Den orsakande hormonella abnormiteten kan hittas på olika nivåer. Att tillståndet oftast påverkar ena sidan indikerar att endokrina anomalier kan vara delvis ansvariga men förklarar inte helt varför testiklarna inte faller normalt.
pågående forskning
de molekylära mekanismer genom vilka den nyligen bestämda testikeln faller från sin position i den bakre buken i pungen är en komplex process som sannolikt innebär flera genetiska, hormonella, miljömässiga och stokastiska faktorer., Även om en omfattande förklaring ännu inte har klarlagts, har flera observationer föreslagit att specifika genetiska loci spelar viktiga roller vid normal testikel härkomst och förekomsten av kryptorchidism.
modeller för studier av kryptorchidism inkluderar experiment i knockout möss. Homozygota mutanter för förlust av HOXA10 och HOXA11 uppvisar kryptorkism. Båda generna är medlemmar i familjen av homeobox-gener, som är mycket bevarade under hela evolutionen och som spelar en kritisk roll i anteroposterior positionering i det utvecklande embryot., Tidig orchiopexy räddar hoxa11 mutanter från ett infertilt tillstånd. HOXA10 polymorfismer har hittats i humana kryptorchidpopulationer, även om deras funktionella betydelse ännu inte har fastställts.
i litteraturen har mycket uppmärksamhet fokuserats på insulinliknande faktor 3 (INSL3) och dess receptor, leucinrika repeat-innehållande g protein-kopplad receptor 8 (LGR8), även kallad relaxin-familjen peptidreceptor 2 (RXFP2) eller g-protein–kopplad receptor som påverkar testes descent (GREAT)., Homozygota knockouts av antingen INSL3 eller LGR8 leder till fenotypen av bilaterala intra-abdominala testiklar. Som i Murin hoxa11-modellen möjliggör tidig orchiopexi av insl3-genetiskt bristfälliga möss utveckling av fertilitet.
även om vissa har föreslagit att mutationer i INSL3-genen kanske inte spelar en väsentlig roll i mänsklig kryptorchidism, har en missense-mutation i INSL3 hittats hos en patient med kryptorchidism; denna mutation orsakar en icke-konservativ aminosyrasubstitution., En proof-of-principstudie har ännu inte genomförts för att avgöra om denna insl3-mutation leder till kryptorchidism.
Ayers et al, rapporterar om en familj där fyra pojkar hade isolerat bilateral kryptorkism, identifierade en homozygot missense variant i RXFP2 i alla fyra drabbade pojkar, med heterozygositet i föräldrarna. Ingen annan variant med en länk till testis biologi hittades. Funktionell analys visade att variantproteinet hade dåligt cellyteuttryck och misslyckades med att binda INSL3., Resultaten stödde uppfattningen att recessiva varianter i rxfp2 ligger bakom familjär kryptorchidism.
lgr8 polymorfismer har identifierats i både kryptorchid och friska mänskliga populationer. En av receptormutationerna som hittades hos en kryptorchidpatient hindrade ett svar på ligandstimulering in vitro.
i sökandet efter en genetisk orsak till kryptorkism innefattar andra fokusområden y-kromosommikrodeletioner, ökad aromatasaktivitet och abnormiteter i Wilms tumörgen (WT1).