PMC (Svenska)

Graves sjukdom är en vanlig sjukdom med en årlig incidens hos kvinnor av en per 1000 population. Förutom hypertyreoidism utvecklas klinisk involvering av ögonen hos 25% till 50% av individer med Graves sjukdom.1 den årliga förekomsten av Graves oftalmopati (GO) hos kvinnor är cirka 16 i 100 000 och hos män tre i 100 000., Även om vissa patienter med GO upplever endast mild okulär obehag, har cirka 5% svår oftalmopati, inklusive överdriven kemos, proptos eller till och med förlust av syn.

de kliniska symptomen och tecknen på GO kan förklaras mekaniskt av skillnaden mellan den ökade volymen av de svullna orbitala vävnaderna och den fasta volymen av den beniga banan.1 de expanderade orbitala vävnaderna förskjuter jordklotet framåt och hindrar venöst utflöde från omloppsbanan., Dessa förändringar, i kombination med lokal produktion av cytokiner och andra mediatorer av inflammation, resulterar i smärta, proptos, periorbitalt ödem, konjunktivalinjektion och Kemos.

beräknade tomografiska skanningar visar att de flesta patienter med GO har utvidgning av både orbitalfettfacket och de extraokulära musklerna (Figur 1) och att andra verkar ha inblandning av endast fettvävnad (Figur 2) eller extraokulär muskel (Figur 3)., De extraokulära muskelcellerna är intakta i tidiga aktiva skeden av sjukdomen, vilket tyder på att de själva inte är målen för autoimmun attack. Snarare är utvidgningen av de extraokulära muskelkropparna resultatet av en ackumulering inom de perimysiala bindväven av hydrofila glykosaminoglykaner, särskilt hyaluronsyra, med åtföljande ödem.1 i senare skeden av sjukdomen kan den lösa inflammatoriska processen i musklerna lämna dem fibrotiska och med okulär felinriktning.,

svårighetsgraden av proptos verkar vara närmare relaterad till den orbitala adiposen och bindvävsvolymen än till muskelvolymen.,2 Denna expanderade fettvävnadsvolym härrör från både hyaluronsyrarelaterat ödem och framväxten av en population av nydifferentierade fettceller inom dessa vävnader.3

I GO tyder de karakteristiska histologiska förändringarna inom de orbitala vävnader som beskrivs ovan på att orbital fibroblast utgör målcellen. Men i stället för att vara en homogen population av celler uppvisar fibroblasterna anmärkningsvärd fenotypisk heterogenitet., En subpopulation av dessa celler kan producera hyaluronsyra och inflammatoriska prostanoider; andra celler (kallade ”preadipocyte fibroblaster” eller ”preadipocyter”) kan differentiera till mogna adipocyter. Den tidigare subpopulationen finns i bindväv som investerar de extraokulära musklerna, och den senare preadipocyterna finns främst i orbitalfettfacket., Dessa fenotypiska skillnader mellan fibroblaster i omloppsbana kan hjälpa till att förklara varför vissa patienter med GO har dominerande ögonmuskelsjukdom (om än med enstaka tecken på fettackumulering inom musklerna) och andra har expansion av fettvävnadsfacket som den viktigaste sjukdomsfunktionen.4

fibroblaster har också ett brett spektrum av vävnadsspecifika fenotyper, som sannolikt påverkar det uppenbarligen selektiva engagemanget hos huden på de främre underbenenen, kallad sköldkörtel (”pretibial”) dermopati., Detta tillstånd är uppenbart hos cirka 15% av Graves patienter med svår GO och är mycket mindre vanligt hos Graves hypertyreoidism totalt sett. Faktum är att detta fynd är en klinisk markör för svår oftalmopati.5 de histologiska förändringarna i subdermala bindväven i sköldkörteldermopati verkar likna dem inom Go-banan men utan ökningen av fettvävnadsvolymen.

tidiga studier av orbitala fibroblaster fokuserade på cytokiner, deras effekter på orbital fibroblasts biologi och fenotypiska skillnader mellan fibroblaster från omloppsbana och huden.,1 till exempel syntetiserar orbitala fibroblaster behandlade med interferon-γ eller leukoregulin höga nivåer av hyaluronsyra, men likartat behandlade dermala fibroblaster producerar endast små mängder.Nyligen genomförda studier har inriktats på den särskilda känsligheten hos orbitala fibroblaster för induktion av CD40 genom behandling med interferon-γ. Denna receptor är en viktig B-lymfocytaktivator som är bunden av CD154, en receptor uttryckt vid höga nivåer av T-lymfocyter., CD40 / CD154 ligering orsakar fibroblaster att producera flera mediatorer av inflammation, inklusive interleukin (IL)-1, IL-6 och IL-8, och att syntetisera höga nivåer av hyaluronsyra.7

Preadipocytfibroblaster visar också regionala skillnader i uttrycket av adipocytspecifika gener och varierar i deras adipogena potential; peroxisomproliferator-aktiverad receptor (PPAR)-γ-agonister förbättrar differentieringen av preadipocytfibroblaster från subkutana ställen, men de från omentala ställen är eldfasta mot dessa medel.,8 studien av sådana depotspecifika skillnader i fibroblastfenotyp kan hjälpa till att förklara varför patienter med GO har expanderade orbitala fettvävnader, utan tecken på involvering av andra fettvävnadsdepåer och varför underbenen är vanligare drabbade än andra hudregioner.

utöver dessa fenotypiska skillnader mellan fibroblaster verkar unika anatomiska egenskaper hos omloppsbana och nedre extremiteter vara kliniskt viktiga vid Graves sjukdom.,9 den orubbliga beniga omloppsbana predisponerar för kompression av lågtrycksvenösa kanaler, vilket ökar retrobulbartrycket och periorbitalt ödem. På samma sätt bidrar långvarig stående till kompromisser av kanaler i nedre extremiteterna, vilket sannolikt bidrar till det beroende ödemet som ses i sköldkörteldermopati. Dessutom kan individuell anatomisk variabilitet, såsom formen på banorna eller variationer i venösa eller lymfatiska kärl, placera vissa individer med Graves sjukdom med särskild risk för utveckling av svår GO eller dermopati.,

det nära kliniska sambandet mellan Graves hypertyreoidism och GO10 och sambandet mellan tyreoideastimulerande autoantikroppsnivåer och klinisk aktivitet hos GO11 tyder på att immunoreaktivitet mot tyrotropinreceptorn (TSHR) kan ligga till grund för båda tillstånden. Konceptet att tshr-Uttryckande orbital fettvävnad kan vara riktade I GO utvecklats från tidiga studier som visar tyrotropin (TSH) bindning till marsvin fett och retro-orbital vävnader, eller till porcin orbital bindvävsmembran., Uttrycket av denna receptor i mänsklig fettvävnad föreslogs först av studier som visar reglering av lipolys genom fysiologiska nivåer av TSH hos mänskliga foster och nyfödda adipocyter men inte hos vuxna adipocyter.12 Dessa resultat involverade TSH och dess receptor i den normala regleringen av termogenes i tidigt postnatalt liv.

en förutsättning för inblandning av tshr som en autoantigen I GO är att detta protein uttrycks i drabbade orbitalvävnader. Studier som syftar till att identifiera TSHR i orbitalvävnaderna har utförts av flera laboratorier med många olika tillvägagångssätt., Resultaten av dessa studier var i allmänhet överens och visade närvaron av tshr mRNA och protein i orbitala fettvävnadsprover och derivatkulturer från patienter med GO och från patienter utan GO.13-15 ytterligare studier visade dock att nivåerna av tshr faktiskt är högre i orbital fettvävnad från patienter med GO än från patienter utan GO, vilket tyder på att ökat tshr-uttryck i omloppsbana kan vara involverat i sjukdomsutveckling.,16 Detta koncept stöds vidare av att det finns en positiv korrelation mellan GO-patienternas mRNA-nivåer i orbitala fettvävnader som skärs ut under dekompressionskirurgi och patientens kliniska aktivitetspoäng.17 på samma sätt verkar TSHR vara rikligare i pretibial dermopati än i normal pretibial hud.9

ett samband mellan adipogenes och tshr-uttryck verkar också finnas i kulturer av orbitala preadipocytfibroblaster som genomgår in vitro-differentiering., Nivåer av tshr mRNA, liksom leptin och adiponectin mRNA (kodande gener uttryckta uteslutande av mogna adipocyter, används här som markörer för differentiering), är ungefär tiofaldigt högre i kulturer som innehåller mogna adipocyter än i odifferentierade kulturer.På liknande sätt ökar uttrycket av dessa gener i orbitala fettvävnadsprover från GO-patienter, jämfört med normala vävnadsprover, och signifikanta positiva korrelationer finns mellan mRNA-nivåer som motsvarar TSHR och de som kodar för leptin och adiponektin.,20 tillsammans tyder dessa resultat på att adipogenesen förbättras i omloppsbanorna hos patienter med GO och att ökat tshr-uttryck är en följd av denna process.

den enda djurmodellen för Graves sjukdom där okulära förändringar som tyder på GO har rapporterats har utvecklats av många och medarbetare.21 de överfördes till möss T-celler från syngeneiska djur som hade immuniserats med ett tshr-fusionsprotein eller vaccinerats med tshr cDNA., Tyreoidit och anti-tshr-antikroppar rapporterades hos dessa djur, men hypertyreoidism inträffade inte och sköldkörtelstimulerande autoantikroppar producerades inte, vilket begränsade studiens användbarhet som djurmodell för Graves sjukdom. Författarna beskrev emellertid vävnadsödem, dissociation av muskelfibrer, minimal lymfocytisk infiltration och närvaron av tshr-immunoreaktivitet inom de orbitala fettvävnaderna i majoriteten av immuniserade djur. Tyvärr, även om de histopatologiska fynden verkade lovande, utvecklades ingen av de karakteristiska kliniska tecknen på GO hos mössen., Av särskilt intresse är en ny artikel av dessa författare där de ifrågasatte giltigheten av sköldkörteln och okulära förändringar som rapporterats i sin tidigare studie.22 den partiella framgången med denna modell tyder dock på att överföring av tshr-primed T-celler kan ha potential för induktion av okulär sjukdom och stöder konceptet att tshr kan vara en viktig orbital autoantigen.,

nya studier av Pritchard och associates23 visat att fibroblaster från patienter med Graves sjukdom aktiveras av immunoglobuliner (IgG) från samma givare för att syntetisera molekyler som stimulerar infiltration av aktiverade T-celler i områden av inflammation. Denna process förmedlas genom den insulinliknande tillväxtfaktor 1-receptorn (IGF-1R), vilket tyder på att patienter med GO har cirkulerande autoantikroppar riktade mot denna receptor.,Den IgG-stimulerade aktiveringen av denna receptor verkar emellertid inte vara begränsad till fibroblaster från omloppsbana och pretibial hud eftersom fibroblaster erhållna från olika platser i dessa gravar patienter uppförde sig på samma sätt. Dessa fynd tyder på att IGF-1R kan representera en andra autoantigen i Graves sjukdom, med en viktig roll i lymfocythandel., Den relativt begränsade inblandningen av omloppsbana och pretibial hud i de extratyroidala manifestationerna av Graves sjukdom kan delvis förklaras av den speciella känsligheten hos fibroblaster från dessa platser för stimulering av cytokiner och andra immunfaktorer.

om man kunde förutsäga patienter med Graves hypertyreoidism hos vilka signifikanta okulära komplikationer skulle utvecklas, kunde dessa patienter erbjudas tidig behandling med medel som inte är lämpliga för patienter med lägre risk., I framtiden kan hudbiopsiprover från patienter med Graves sjukdom ge användbar information om aktiviteten hos patientens orbitalvävnader. För att detta prediktiva test ska kunna utvecklas måste emellertid egenskaper identifieras i dessa vävnader eller derivatcellkulturer som skiljer gravar patienter som senare utvecklas gå från dem som inte gör det. Flera in vitro-svar av dermala fibroblaster från Graves-patienter har faktiskt visat sig skilja sig från normalt, inklusive utarbetandet av immunmodulerande molekyler som svar på behandling med Graves IgG.,23 emellertid skiljer ingen funktion som hittills beskrivits undergrupper av Gravar patienter med eller utan GO. Detta stöder konceptet att miljömässiga eller mekaniska faktorer, såsom vävnadstrauma eller orbital form och volym, kan vara viktiga i okulär sjukdomsutveckling.9

råd att sluta röka utgör mittpunkten i patientrådgivning för förebyggande av GO. Nuvarande eller tidigare rökare utgör 64% av Graves patienter med GO, 48% av dem utan overt GO, och endast 28% av friska individer.,25 dessutom är rökning starkt förknippad med utvecklingen av svårare GO,26 Med misslyckande av immunosuppressiv behandling,27 och med förvärring av GO efter radiojodbehandling för tyrotoxikos. Dessa effekter verkar inte vara relaterade till beteendeförändringar i samband med tyrotoxikos eller skillnader i ålder, kön eller utbildningsbakgrund för rökare jämfört med icke-rökare.,26 även om mekanismer som ligger till grund för denna förening fortfarande är oklara, kan bidragsgivare inkludera effekter av orbital hypoxi och effekten av fria radikaler i tobaksrök på orbital fibroblastproliferation.28 rökare har lägre nivåer av IL-1-receptorantagonister än icke-rökare, vilket kan påverka orbital sjukdomsprocessen negativt.29 Det starka sambandet mellan rökning och GO har uppenbarligen viktiga ledtrådar till patogenesen av denna sjukdom.,

användning av profylaktiska kortikosteroider samtidigt med radiojodbehandling för Graves hypertyreoidism har också rapporterats för att förhindra progression av GO hos patienter med tidigare existerande ögonsjukdom.10 den teoretiska grunden för detta koncept är att förstörelsen av sköldkörtelvävnad genom radiojod kan resultera i frisättning av TSHR, vilket kan öka immunsvaret riktat mot detta antigen på orbitalceller. Faktum är att nivåer av tshr-riktade autoantikroppar i cirkulationen har visat sig öka omedelbart efter radiojodbehandling.,30 Bartalena och associerade10 jämförde ögonförändringar hos hypertyreoida patienter som slumpmässigt tilldelats för att ta emot radiojod, metimazol ensam eller både radiojod och samtidig profylaktisk prednison. Dessa utredare fann att ögonsjukdom förvärrades inom sex månader hos 15% av patienterna som fick radiojodbehandling, hos 2,7% av patienterna som endast fick antityroidläkemedel och hos ingen av patienterna som fick både radiojod och prednison. Bland de patienter vars ögonstatus förvärrades efter radiojodbehandling hade 74% tidigare gått och majoriteten var rökare., Även om ögonförändringarna var till stor del milda och återgick till baslinjen inom två till tre månader i 65% av fallen, krävde åtta patienter (5%) i radiojodgruppen ytterligare behandling för okulär sjukdom. Författarna drog slutsatsen att någon försämring av GO efter radiojodbehandling kan förebyggas genom samtidig behandling med kortikosteroider och att detta bör övervägas hos patienter med existerande GO, särskilt om de är rökare.

flera nya metoder för behandling av GO följer logiskt från den nuvarande förståelsen av patogenes (Figur 4)., Studier från flera laboratorier understryker den patogena rollen för både TH–1-typ och makrofag-härledda cytokiner i tidig sjukdomspatogenes.Därför kan monoklonala antikroppar som riktar sig mot proinflammatoriska cytokiner och kemokiner hålla ett särskilt löfte. Specifikt är biologiska medel som blockerar tumörnekrosfaktor (TNF)-α (infliximab, adalimumab eller etanercept) eller IL-1-receptor (anakinra) attraktiva teoretiska val., Dessa medel är effektiva vid reumatoid artrit och Crohns sjukdomsterapi, och de undersöks för behandling av sådana olika tillstånd som uveit, sarkoidos, interstitiell lungsjukdom, graft-vs-host-sjukdom och Sjögrens syndrom. Men även om dessa läkemedel har revolutionerat behandlingen av flera immunmedierade inflammatoriska sjukdomar, finns det växande bevis för att TNF-inhibering är förknippad med allvarliga biverkningar. Särskilt oroande är flera fallrapporter om allvarliga infektioner, inklusive reaktivering av Mycobacterium tuberculosis.,Dessutom har lymfom, demyeliniserande störningar, hepatotoxicitet, aplastisk anemi och ett lupusliknande syndrom beskrivits i samband med TNF-α-antagonister. I framtiden kan tillämpningen av kunskap om genetisk variabilitet och TNF/TNF–receptorpolymorfism vara till hjälp vid inriktningen av anti-TNF-α-terapi till patienter som mest sannolikt kommer att gynna och som minst sannolikt kommer att få negativa effekter.,

montering av bevis för deltagande av autoantikroppar riktade mot TSHR och IGF-1R i GO11,24 tyder på att blockering av tidiga faser av B-cellmognad som involverar CD20-ligering kan vara till nytta. Ett för närvarande tillgängligt biologiskt medel som kan studeras i detta avseende är anti–b-cellmedlet rituximab. Detta medel, som ofta används vid behandling av icke-Hodgkinlymfom, är en chimerisk Murin / human monoklonal antikropp riktad mot CD20-antigenet som finns på ytan av normala och maligna B-lymfocyter., Det antas verka genom induktion av apoptos av B-celler och komplementmedierad och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet. I en nyligen genomförd studie av rituximab plus cyklofosfamid med eller utan prednisolon för behandlingsresistent, erosiv reumatoid artrit tolererades kombinationen av rituximab och cyklofosfamid väl och var optimalt effektiv.33 andra föreningar som håller löfte inkluderar costimulationshämmare, såsom CTLA4-IG eller alefacept, som blockerar den” andra signalen ” som är nödvändig för t-cellsaktivering.,34 genom att rikta in sig på detta tidiga steg i immunsvaret har dessa medel den teoretiska fördelen att blockera både produktionen av autoantikroppar och utsöndringen av inflammatoriska cytokiner.

farmakologiska medel som blockerar IGF-1-bindningen till dess receptor eller som är avsedda för IGF-1R-aktivering är potentiella kandidater för GO-terapi eftersom de kan blockera effekterna av cirkulerande IGF-1-receptorautoantikroppar på orbitalceller.23 dessa läkemedel är under aktiv utveckling eftersom IGF kan främja karcinogenes., De inkluderar anti-IGF-1R-antikroppar, småmolekylära hämmare av IGF-1R tyrosinkinas och fragment av antisense RNA. Andra relaterade metoder för GO-terapi kan innefatta inriktning på tidiga faser av adipogenes i orbital preadipocyter. Om differentieringen av orbitala preadipocyter kan blockeras, kan sjukdomsmanifestationer som härrör från ökad fettvävnadsvolym inom banan förhindras.,20 ppar-γ-ligering är viktig vid initiering av adipogenes, och ppar-γ-agonister har visat sig stimulera både adipogenes och tshr-uttryck i odlade orbitala preadiopocyter.19 Därför skulle medel som kan utvecklas för att specifikt blockera ppar-γ-ligering hålla terapeutiskt löfte för GO. Av relaterat intresse är en rapport från en patient med GO i vilken ökad proptos utvecklades efter behandling av diabetes mellitus typ 2 med ppar-γ-agonisten rosiglitazon.,35 sådana tiazolidindionläkemedel som sensibiliserar vävnader mot insulin genom ingrepp av PPAR-γ-receptorn kan således vara relativt kontraindicerade hos patienter med GO.

användbar information om effekten av något läkemedel (eller kombinationer av terapeutiska medel) vid behandling eller förebyggande av GO kan endast erhållas genom prospektiva, randomiserade dubbelmaskerade studier. Sådana försök kommer sannolikt att behöva vara stora och multicentered om förebyggande av GO är en slutpunkt, och de bör utformas för att fastställa specifika terapeutiska fördelar i förhållande till biverkningar och kostnader., Lika viktigt kommer att vara den fortsatta studien av GO-patogenes och immunsystemets dysregulering som initierar orbital sjukdomsprocessen. Från denna information kommer nya metoder för förutsägelse, förebyggande eller behandling av GO att utvecklas. Löftet om grundvetenskaplig forskning är att nuvarande behandlingsstrategier som involverar kirurgi och immunosuppressiva läkemedel med allvarliga biverkningar kommer att bli föråldrade.