Abstrakt: benmärgsfibros (BMF) är ett histologiskt fynd i ett brett spektrum av sjukdomar, inklusive maligniteter, endokrina störningar, autoimmuna sjukdomar och infektioner. Autoimmun myelofibros (AIMF) är en ovanlig etiologi av BMF; den kan vara sekundär till en definierad autoimmun sjukdom, eller den kan vara primär i frånvaro av en kliniskt diagnostiserad autoimmun sjukdom men närvaron av serologiska tecken på autoantikroppar., Att skilja mellan primär myelofibros (PMF) och icke-neoplastisk AIMF är av yttersta vikt eftersom prognosen och terapeutiska alternativ är olika. Denna skillnad kan dock kompliceras av överlappande fynd i de 2 sjukdomsenheterna. Här, med hjälp av fallet med en patient med BMF i inställningen av idiopatisk trombocytopenisk purpura och autoimmun hemolytisk anemi, presenterar vi ett systematiskt tillvägagångssätt för att skilja mellan PMF och AIMF.,
Inledning
benmärgsfibros (BMF) kan härröra från ett brett spektrum av tillstånd, allt från maligniteter till icke-neoplastiska enheter såsom infektioner, endokrina störningar och autoimmun sjukdom (Tabell 1).1 BMF ses vanligen vid hematologiska maligniteter, inklusive myeloproliferativa neoplasmer (MPNs), myelodysplastiskt syndrom (MDS), mastcellssjukdomar och i sällsynta fall vid lymfoproliferativa sjukdomar. Den vanligaste orsaken till BMF är primär myelofibros (PMF).,23 Det är dock viktigt att notera att BMF också har rapporterats ha samband med klinisk användning av trombopoietin-receptoragonister.4
autoimmun myelofibros (AIMF) är en ovanlig etiologi av BMF och åtföljs oftast av andra autoimmuna sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit. När BMF är associerat med en definierad autoimmun sjukdom kallas den sekundär AIMF.5 i avsaknad av en primär autoimmun sjukdom som kör BMF, men förekomsten av serologiska tecken på autoimmunitet, kallas det primär AIMF., Primär AIMF är ofta associerad med godartade hematologiska tillstånd, såsom autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) och Evans syndrom.6 studier har visat att upp till 40% av patienterna med ITP har BMF, där majoriteten visar minimal retikulinfibros.7,8
det är absolut nödvändigt att skilja AIMF från PMF eftersom det kliniska förloppet, prognostiska implikationen och behandlingsalternativen är väldigt olika., Förmågan att skilja mellan de 2 sjukdomsenheterna kompliceras ofta av överlappande patologiska egenskaper och det faktum att autoimmuna abnormiteter, såsom närvaron av autoimmuna serologier, kan identifieras i båda enheterna.,Cytokinberoende mekanismer Driver BMF i både AIMF och PMF; den dominerande källan till cytokiner—inklusive transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-β), interferon gamma (IFN-γ), interleukin 8 (IL-8), IL-2, IL-17 och lipocalin-2 (LCN2)—skiljer sig sannolikt, med cytokiner härledda från lymfoida aggregat som driver AIMF och de som härrör från megakaryocyter och blodplättar som medierar fibros i PMF.1,10-12 i slutändan är klonalitet en definierande egenskap hos PMF, och en drivrutinmutation (JAK2, MPL eller CALR) finns i 90% av fallen.,13,14
de morfologiska kriterier som gynnar AIMF snarare än PMF, som föreslagits av Vergara-Lluri och kollegor, är följande:
1. Sällsynthet eller frånvaro av en leukoerytroblastisk reaktion i perifert blod, inklusive frånvaro av teardropceller, nukleerade röda blodkroppar (RBC) och blaster;
2. Frånvaro av perifer eosinofili eller basofili;
3. Mild grad av BMF (vanligtvis MF1);
4. Frånvaro av osteoskleros och benförändringar;
5., Närvaro av hypercellulär benmärg som kännetecknas av erythroid och megakaryocytisk hyperplasi (vs granulocytisk hyperplasi i PMF);
5. Förekomst av lymfoida aggregat; och
6. Frånvaro av dysplastiska egenskaper i någon av linjenåldrar, särskilt megakaryocyterna.15
dessa kriterier skiljer AIMF från PMF; skillnaden kan dock förbli oklar när inte alla kriterier är uppfyllda., I dessa scenarier är det viktigt att ta hänsyn till hela den kliniska bilden i sammanhang, inklusive den kliniska presentationen, tidslinjen för sjukdomsförloppet, resultaten av bedömning för autoantikroppar, benmärgspatologiska fynd och resultat av kromosomala/genetiska studier. Här presenterar vi ett fall av förmodad AIMF med associerad autoimmunmedierad hemolytisk anemi och ITP för att exemplifiera processen att skilja mellan PMF och AIMF.
fall
klinisk Presentation
en 57-årig man presenterad för vår klinik för samråd om kronisk trombocytopeni., Han hade visat sig ha ETT trombocytantal på 10 000 / µL 15 år tidigare men gjorde ingen utvärdering. Han var förlorad för uppföljning, utan några blödningskomplikationer. Efter 10 år diagnostiserades hypotyroidism och levotyroxin initierades. Han var fortfarande trombocytopenisk vid denna tidpunkt och fick en diagnos av ITP; ingen behandling initierades. För flera månader sedan presenterade han sin lokala hematolog med klagomål om dyspné, yrsel, yrsel, svullnad i fotleden och lätt blåmärken. Inga konstitutionella symtom rapporterades. Han befanns ha en hemoglobinnivå på 6.,8 g / dL och ett trombocytantal på 1000 / µL, med ett normalt antal vita blodkroppar och differential. Han fick en transfusion av packade röda blodkroppar och blodplättar, vilket ledde till upplösningen av hans presenterande symtom. de relevanta laboratorieresultaten visas i Tabell 2.,
patologi
manuell granskning av det perifera smetet visade inga tecken på leukoerytroblastos (nukleerade röda blodkroppar, omogna granulocytiska celler) och inga tecken på agglutination, rouleaux eller polychromasia. Ett benmärgsaspirationsprocedur gav ett torrt kranresultat. Biopsi prov visade hypercellular benmärg (90%) med trilineage blodbildningen och full mognad, också noterade var en oproportionerlig ökning av atypiska megakaryocyter sett var för sig och i kluster, med pleomorphism kännetecknas av hypolobated och focally hyperlobated kärnor., Flera små lymfocytiska aggregat innehöll CD3 + T-lymfocyter och CD20+ B-lymfocyter. Det fanns inga tecken på dysplasi eller överskott av plasmaceller. Retikulinfärgning visade måttlig till markerad retikulinfibros (MF2-3/3), och trikromfärgning var negativ för kollagenfibros.
utvärdering för Primär myelofibros
arbetet för en myeloproliferativ neoplasma var i stort sett inte möjligt att märka. Mjältstorleken var normal genom axiell beräknad tomografi. Perifer blodcytogenetik visade en normal karyotyp., Nästa generations sekvensering av 44 myeloida relevanta gener i hans perifera blodkroppar avslöjade en GATA2-mutation av okänd betydelse med en variantyllelfrekvens på 49%, vilket tyder på germlin ursprung. JAK2, MPL och CALR var vildtyp.
klinisk kurs
patienten sattes på en studie av prednison vid 20 mg dagligen för förmodad AIMF. Efter 1 månaders behandling hade antalet anemiska och trombocytopeniska celler återgått till nästan normala värden. Prednisonen var avsmalnande och patienten kommer att följas för att säkerställa hållbarheten hos hans hematologiska svar.,
diskussion
AIMF är en distinkt enhet som kännetecknas av diffus BMF, med igenkännbara morfologiska och kliniska egenskaper som skiljer sig från PMF. Ännu viktigare är AIMF ett godartat tillstånd med en bra prognos. BMF upptäcks ofta under en utvärdering av oförklarliga cytopenier. Det är av särskild betydelse att bestämma etiologin för BMF eftersom diagnosen dikterar prognosen och påverkar den terapeutiska planen. PMF är en BCR-ABL1–negativ MPN associerad med en progressiv klinisk kurs och en dålig prognos hos de flesta patienter., Medianöverlevnaden hos patienter med PMF och högrisksjukdom enligt det internationella prognostiska poängsystemet (IPSS) är mindre än 2 år, och hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) är det enda härdande alternativet.16,17 AIMF har å andra sidan en gynnsam prognos, med cytopenier som vanligtvis svarar på en kort kurs av kortikosteroider.18 det fall vi har presenterat här belyser processen att skilja mellan PMF och AIMF, med viktiga särdrag som anges i tabell 3.,
cytokiner såsom TGF-β, trombocyt-derived growth factor (PDGF), vascular endotelial growth factor (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17 och LCN2, samt potentiell aktivering av komplementsystemet, tros verka i samförstånd för att främja fibrotisk deponering, men de har studerats främst i en PMF-modell.19 slutligen stimulerar den proinflammatoriska/profibrogena miljön icke-klonala fibroblaster för att producera alltför stora mängder extracellulär matris bestående av proteoglykaner, inklusive lamininer, kollagener och heparinsulfat, vilket resulterar i utveckling av fibros., I PMF tros den maligna klonen driva denna process genom patologisk JAK-STAT-signalering som främjar frisättningen av inflammatoriska och fibrogena cytokiner från megakaryocyter. Den mekanism genom vilken cytokinfrisättning stimuleras i AIMF är inte väl förstådd men tros bero på avvikande CD8 + lymfocytaktivering.1,12,20-22
en leukoerytroblastisk reaktion i perifert blod, kännetecknad av teardropformer, nukleerade RBC och cirkulerande Blaster, är en klassisk egenskap hos PMF. I en fallserie av AIMF visade endast 1 av 26 patienter en leukoerytroblastisk reaktion.,15 de flesta fall av AIMF visar hypercellulär benmärg med erytroid hyperplasi och / eller megakaryocytisk hyperplasi. Granulocytisk hyperplasi är mindre vanligt men ses ofta i PMF. Även om intrasinusoidal hematopoiesis finns i nästan alla fall av AIMF, är det mindre djupgående än det som ses i PMF. De flesta fall av AIMF visar mild retikulinfibros (MF1), med ett litet antal fall (~10%) som hyser måttlig till markerad fibros (MF2/3)., Lymfocytisk infiltration med en blandning av CD3+ och CD20 + lymfocyter ses i praktiskt taget alla fall av AIMF, mestadels i form av nonparatrabecular T-cell lymfoidaggregat. Frånvaron av atypiska megakaryocyter är förmodligen det viktigaste kriteriet som hjälper till att skilja mellan AIMF och PMF; Bizarre formade atypiska megakaryocyter med hyperkromasi och tät klusterbildning är patognomoniska egenskaper hos PMF. Primär och sekundär AIMF har samma morfologiska egenskaper.,5,6,10,15,23
skilja mellan en diagnos av PMF och en av AIMF görs utmanande främst av 2 faktorer: (1) subtila skillnader i benmärgs morfologi och (2) den möjliga närvaron av autoantikroppar i PMF. Enligt Världshälsoorganisationens klassificering kräver en diagnos av PMF närvaron av megakaryocytisk proliferation och atypi, åtföljd av antingen retikulin och/eller måttlig till markerad kollagenfibros.24 naturligtvis indikerar benmärgspatologi ensam inte tydligt diagnosen i många fall., I vår patient kan till exempel signifikant retikulinfibros föreslå antingen diagnos, medan lymfocytisk infiltration skulle stödja en diagnos av AIMF och megakaryocytisk atypi skulle stödja en diagnos av PMF. Överlappning av de patologiska egenskaperna hos PMF och AIMF har rapporterats inom retrospektiva analyser av patienter med diagnos av AIMF. Dessa patologiska egenskaper saknar konsistens bland patienter, och ofta är det inte möjligt att uppfylla den fullständiga uppsättningen diagnostiska kriterier.,6,10,15,18
den andra förvirrande diagnostiska faktorn är den höga förekomsten av autoimmuna fenomen associerade med PMF. Även om förekomsten av en associerad autoimmun sjukdom eller serologiska tecken på autoantikroppar förväntas i AIMF, som vanligtvis dokumenteras av ett positivt antinukleärt antikropp, reumatoid faktor eller direkt antiglobulintest, är inget av dessa serologier specifikt för AIMF.,I en svensk studie som jämförde 11 039 patienter som hade MPN med 43 550 matchade kontroller, hade patienterna med en befintlig definierad autoimmun sjukdom en 20% ökad risk för utveckling av ett MPN. De autoimmuna sjukdomar som är förknippade med denna ökade risk var ITP, Crohns sjukdom, polymyalgia rheumatica, jättecellsarterit, Reiter syndrom och aplastisk anemi. Förhållandet mellan autoimmuna sjukdomar och MPNs är dock oklart, och en mängd olika faktorer är sannolikt involverade., En hypotes är att inflammationen i samband med autoimmun sjukdom driver neoplastisk omvandling. Alternativt kan överlappningen mellan autoimmun sjukdom och MPNs hänföras till en överlappning mellan genetiska och miljömässiga mottaglighet. Det är också möjligt att behandlingar för autoimmun sjukdom, inklusive antiinflammatoriska och immunosuppressiva medel, förändrar benmärgens cellulära miljö, vilket i sin tur primerar utvecklingen av MPNs.25
dessutom detekteras autoantikroppar ofta hos patienter med PMF., I en studie av 100 patienter med PMF, post-polycytemi vera MF (PPV-MF), eller post–essentiell trombocytemi MF (PET-MF), 45% hade ett positivt resultat på ett direkt antiglobulintest och 15% hade detekterbara trombocytaggregationshämmande antikroppar. Ett positivt direkt antiglobulintestresultat korrelerade inte med hemoglobinnivå eller transfusionsberoende. På samma sätt korrelerade inte närvaron av antiplatelet antikroppar med ett lågt trombocytantal. Positiva resultat av autoimmun serologi konstaterades inte vara förknippade med BMF-grad eller riskkategori.,11
på grund av att det i vissa fall inte är möjligt att tydligt skilja mellan PMF och AIMF på grundval av patologiska egenskaper och enbart antikroppstest är det särskilt viktigt att bedöma den fullständiga kliniska bilden. Presentationerna är helt olika i de 2 enheterna. Båda förekommer ofta med cytopenier; men patienter som har PMF i allmänhet närvarande med en mycket större symptombörda, inklusive konstitutionella symtom, och ofta med försvagande trötthet och diffus bensmärta.,26 patienter som har AIMF har ofta minimal symptomatologi, vilket kan vara en direkt följd av anemi när det är närvarande. Splenomegali kan också vara en särskiljande faktor. En studie visade att mer än 60% av patienterna med PMF hade en palpabel mjälte mer än 6 cm under den vänstra kustmarginalen.En annan rapport uppskattade att 10% av patienterna med PMF har symtomatisk splenomegali vid diagnos och att 50% förvärvar det under en 4-årsperiod.Omvänt är splenomegali sällan en klinisk egenskap hos AIMF och, när den är närvarande, är vanligtvis minimal och asymptomatisk.,10
även om de patologiska fynden i benmärgen inte alltid är helt diagnostiska för PMF, stöder perifera blodmanifestationer vanligtvis den myeloftisiska processen för PMF. Perifert blod leukoerytroblastos, liksom teardrop röda blodkroppar (dacrocytes), poikilocytos, eosinofili och basofili, är klassiska fynd i PMF och är vanligtvis inte närvarande i AIMF.23
Klonalitet är en viktig särskiljande faktor mellan PMF och AIMF., I 1967, det konstaterades att PMF liksom de andra MPNs uppstår från en enda hematopoetisk stamcellsprogenitor som kan ge upphov till en klonal population av sjuka celler med en proliferativ fördel jämfört med normala celler. Denna avvikande klonal hematopoiesis äventyrar normal polyklonal hematopoiesis och leder slutligen till ett tillstånd av benmärgsfel.29 under det senaste decenniet har det visat sig att mutationer i 3 förargener (JAK2, CALR och MPL) finns i 90% av fallen av PMF.,Ytterligare 30 mutationer i epigenetiska reglerande gener, såsom ASXL1, TET2 och DNMT3A, är associerade med PMF och har varit inblandade i klonal utveckling och progression av sjukdomen.31 en förarmutation detekteras inte i färre än 10% av fallen av PMF och subklonala mutationer ses inte i cirka 20%, vilket kan innebära en utmaning att skilja mellan PMF och AIMF.13,14,32
i slutändan kan svaret på behandlingen ofta hjälpa läkaren att dechiffrera den bakomliggande orsaken till BMF. Cytopenierna i samband med AIMF svarar ofta på en kort kurs av kortikosteroider., I en genomgång av 32 patienter med AIMF svarade cytopenierna av 29 på behandlingen, och en tredjedel fick svar inom endast 2 veckor efter behandling med kortikosteroider. För de patienter som inte hade något svar eller ett minimalt svar var en annan immunosuppressiv behandling, såsom intravenöst immunoglobulin, azatioprin eller cyklofosfamid, effektiv.Normalt korrigeras varken cytopenier eller systemiska symtom på PMF med kortikosteroidbehandling., Den enda behandlingen för PMF som för närvarande godkänts av US Food and Drug Administration är JAK-hämmare ruxolitinib (Jakafi, Incyte), vilket ger en betydande fördel när det gäller att lindra symtom och minska mjälte storlek. Denna fördel kompenseras emellertid av den potentiella försämringen av cytopenier.
I AIMF resulterar behandling med kortikosteroider och andra immunosuppressiva medel ofta i BMF-regression. I den ursprungliga beskrivningen av AIMF normaliserades cytopenierna hos 6 av 7 behandlade patienter fullständigt inom 1 till 3 månader efter initiering av prednison vid en startdos på 1 mg / kg., Alla patienter med kliniskt svar visade en minskning av BMF; alla patienter upplevde dock inte en fullständig upplösning av BMF, vilket tyder på att enbart benmärgens mikroenvironmentala effekter av fibros inte var ansvariga för de observerade cytopenierna.Kortikosteroidbehandling i PMF leder inte på ett tillförlitligt sätt till regression av BMF, och med undantag för HSCT behandlar de flesta terapier—inklusive ruxolitinib—inte effektivt detta patologiska fynd.,I COMFORT-II-studien (Controlled myelofibros Study With Oral Janus-associated Kinase Inhibitor Treatment-II), som utvärderade ruxolitinib jämfört med bästa tillgängliga behandling hos patienter med MF, noterades ingen effekt av ruxolitinib på benmärgs histopatologi vid första utvärderingen.Efterföljande studier visade en måttlig minskning av BMF hos en liten del av patienterna efter 2 års behandling med ruxolitinib.35,36 HSCT hos patienter med MPN-associerad MF kan resultera i fullständig upplösning av BMF inom 6 månader efter transplantation., Av 57 patienter med PMF, PPV-MF eller PET-MF uppnåddes MF0 / 1 dag 30 efter engraftment i 21% och dag 100 efter engraftment i 54%. Upplösning av BMF korrelerade med förbättrad total överlevnad vid 5 års 96% hos patienter med MF0 / 1 och 57% hos patienter med MF2 / 3 dag 100 efter engraftment.37
av särskilt intresse är utvecklingen av antifibrotiska terapier för MPN-associerad BMF (Tabell 4). Flera medel som utvärderats i kliniska prövningar inkluderar följande: pirfenidon (esbriet, Genentech), PRM-151, TGF-β–hämmare och lysyloxidasliknande 2 (LOXL2) – hämmare., Pirfenidon, ett antifibrotiskt medel som används för behandling av idiopatisk lungfibros, har visat sig hämma proliferationen av fibroblaster, förhindra avsättning av extracellulära matrisproteiner och modulerande cytokinaktivitet.Pirfenidon modulerar specifikt aktiviteten hos cytokiner som ligger bakom PMF, inklusive TGF-β, PDGF och tumörnekrosfaktor alfa och verkade därför vara en potentiell kandidat för behandling av PMF. En fas 2-studie av pirfenidon i PMF visade emellertid ingen signifikant biologisk eller klinisk aktivitet.,39
PRM-151, en rekombinant form av Human pentraxin 2—en regulator för vävnadsreparation genom främjande av makrofagdifferentiering—har visat sig förebygga och vända BMF i prekliniska modeller.40 det utvärderas för närvarande i en multicenter, multipelarms fas 2-studie av patienter med PMF. Långtidsanalys av PRM-151 vid 72 veckor har visat att den har effekt när det gäller att minska BMF med minst 1 grad, lindra anemi och trombocytopeni hos en delmängd av behandlade patienter och minska mjältstorleken och minska symtombördan hos en andel patienter (NCT01981850).,41 resultaten tyder på att detta nya antifibrotiska medel kan minska den störande effekten av BMF, vilket resulterar i meningsfulla kliniska resultat.
cytokin TGF-β har 3 isoformer, där TGF-β1 verkar vara den mest aktiva medlaren i patogenesen av BMF. TGF-β1 utsöndras huvudsakligen av megakaryocyter och blodplättar såväl som av andra benmärgsceller, och genom ingrepp av cognatereceptorn aktiverar den SMAD-signaleringsvägen som reglerar transkriptionen av TGF–β-beroende gener. Genom denna väg främjar TGF-β1 BMF genom att inducera extracellulär matrisavsättning., Det åstadkommer detta genom att öka produktionen av kollagen och proteoglykaner och minska matrisnedbrytning genom hämning av matrismetalloproteinaser.42 i PMF har TGF-β-signalering visat sig gynna malign klonal hematopoiesis över normal polyklonal hematopoiesis, och hämmare av denna väg kan lindra de repressiva effekterna av TGF-β på normal hematopoiesis.43 En förkortad fas 1-studie av fresolimumab, en anti–TGF-β monoklonal antikropp, i PMF visade genomförbarheten av anti–TGF-β strategi., Hos de 3 patienter som fick fresolimumab observerades ingen dosbegränsande toxicitet. För en enda patient var förbättringen av anemi tillräcklig för att uppnå transfusionsoberoende. Behandling med fresolimumab var emellertid inte associerad med minskad cellularitet i benmärgen eller fibros i denna lilla studie.44
loxl2-hämmare, såsom Den monoklonala antikroppen simtuzumab, har också utvärderats i prospektiva studier. Lysyloxidaserna korsar de extracellulära matrisproteinerna elastin och kollagen och är därför nödvändiga för bindvävsproduktion och omsättning., Lysyloxidaserna visades vara överuttryckta i PMF och verkade därför vara ett livskraftigt terapeutiskt mål.I en fas 2-studie med simtuzumab ensamt eller i kombination med ruxolitinib hos patienter med PMF, PPV-MF eller PET-MF observerades emellertid inte klinisk nytta eller konsekvent minskning av BMF vid 24 veckors behandling.46
AIMF och PMF är olika enheter, men överlappningen i deras benmärg och kliniska egenskaper kan utgöra en diagnostisk utmaning för klinikern., Det är viktigt att överväga den kliniska presentationen utöver laboratoriet, patologin och molekylära fynd för att skilja mellan dessa 2 olika diagnoser. Nära samarbete mellan kliniker och hematopatolog är absolut nödvändigt. På grund av den mer gynnsamma kliniska förloppet av AIMF och dess lyhördhet för kortikosteroider, identifiera denna Mindre vanliga orsaken till BMF har betydande konsekvenser för behandling och resultat.
upplysningar
författarna har inga upplysningar att rapportera.
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg En, Hasserjian RP., Benmärgsfibros: patofysiologi och klinisk signifikans av ökade benmärgsstromala fibrer. Br J Haematol. 2007;139(3):351-362.
2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL, et al. Benmärgsfibros hos patienter med primär myelodysplastiska syndrom har prognostiskt värde med hjälp av nuvarande terapier och nya riskstratifieringssystem. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Etienne En, Gruson B, Chatelain D, et al. Myelofibros-associerad lymfoproliferativ sjukdom: retrospektiv studie av 16 fall och litteraturgranskning . Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Pervez M, Kaza S, Vanajakshi S. Autoimmuna myelofibros i systemisk lupus erythematosus rapport av två fall och granskning av litteraturen. Indian J Hematol Blodtransfus. 2016;32(3):368-373.
7. Ettrup MS, Jensen AO, Engebjerg MC, et al. Benmärgsretikulin och kollagenhalt hos patienter med kronisk immun trombocytopen purpura hos vuxna: en dansk landsomfattande studie. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler T, Calaminici M, et al., United Kingdom immune trombocytopeni registry: retrospektiv utvärdering av benmärgsfibros hos vuxna patienter med primär immun trombocytopeni och korrelation med kliniska fynd. Br J Haematol. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini W, Iurlo En, Radice T, et al. Ökad förekomst av autoimmuna fenomen vid myelofibros: samband med kliniska och morfologiska egenskaper och med immunoregulatoriska cytokinmönster. Leuk Res. 2013;37(11):1509-1515.
16. de Melo Campos P. primär myelofibros: nuvarande terapeutiska alternativ. Rev Bras Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. Cytokinernas roll vid initiering och progression av myelofibros. Cytokin Tillväxtfaktor Rev. 2013; 24 (2): 133-145.
22. Gleitz HFE, Kramann R, Schneider RK. Förstå avreglerad cellulär och molekylär dynamik i den hematopoetiska stamcellsnischen för att utveckla nya terapeutiker för benmärgsfibros. J Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber DA, Orazi En, Hasserjian R, et al. 2016 revidering till Världshälsoorganisationens klassificering av myeloida neoplasmer och akut leukemi. Blod. 2016;127(20):2391-2405.
26., Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Symptombörda och splenomegali hos patienter med myelofibros i USA: en retrospektiv läkarundersökning. Cancermedicin. 2013;2(6):889-898.
27. Varki a, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. syndromet av idiopatisk myelofibros. En klinisk patologi med betoning på prognostiska variabler som förutsäger överlevnad. Medicin (Baltimore). 1983;62(6):353-371.
28. Randhawa J, Ostojic En, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Splenomegali i myelofibros-nya alternativ för behandling och den terapeutiska potentialen för Januskinase 2-hämmare. J Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. historien om myeloproliferativa störningar: före och efter Dameshek. Leukemi. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari sh, Rajan R, Emadi A. Molekylär patogenes och klinisk betydelse av drivrutinsmutationer i primär myelofibros: en översyn. Med Prinsess Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Låt J, Hussaini M, Zhang H, et al., Jämförelse av mutationsprofilerna för primär myelofibros, polycytemi vera och essentiell trombocytos. Am J Clin Pathol. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Effekter av fem års ruxolitinibbehandling på benmärgsmorfologi hos patienter med myelofibros och jämförelse med bästa tillgängliga behandling . Blod. 2013;122(21)(suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alchalby H, et al. Dynamisk benmärgsfibros regression förutspår överlevnad efter allogen stamcellstransplantation för myelofibros. Biol Benmärgstransplantation., 2014;20(6):812-815.
42. Agarwal a, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma a, Goel S. benmärgsfibros vid primär myelofibros: patogena mekanismer och rollen som TGF-β. Stamcell Investig. 2016;3:5.
46. Verstovsek S, Savona HERR, Mesa RA, et al. En fas 2-studie av simtuzumab hos patienter med primär, postpolycytemi vera eller post-essentiell trombocytemi myelofibros. Br J Haematol. 2017;176(6):939-949.