Vi kan äntligen veta vad som orsakar Alzheimers – och hur man stoppar det

av Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

Efter årtionden av besvikelse kan vi ha en ny ledning på att bekämpa Alzheimers sjukdom., Övertygande bevis på att tillståndet orsakas av en bakterie som är involverad i tandköttssjukdomar kan visa sig vara en spelväxlare för att hantera en av medicinens största mysterier och leda till effektiva behandlingar eller till och med ett vaccin.

eftersom populationer har åldrats har demens skjutit i höjden för att bli den femte största dödsorsaken över hela världen. Alzheimers utgör cirka 70 procent av dessa fall (se” vad är Alzheimers sjukdom”), men vi vet inte vad som orsakar det., Villkoret, vilket resulterar i progressiv förlust av minne och kognitiv funktion, vanligtvis över ett decennium eller så, är förödande både för dem som har det och för sina nära och kära.

tillståndet innebär ofta ackumulering av två typer av proteiner – kallad amyloid och tau – i hjärnan. Eftersom dessa är bland de tidigaste fysiska tecknen på sjukdomen har den ledande hypotesen sedan 1984 varit att tillståndet orsakas av den defekta kontrollen av dessa proteiner, särskilt amyloid, som ackumuleras för att bilda stora klibbiga plack i hjärnan.,

huvuddelen av forskningen om förståelse och behandling av Alzheimers har centrerat sig på denna ”amyloidhypotes”. Enorma summor pengar har investerats i experiment som involverar möss genetiskt modifierade för att producera amyloid, och i att utveckla läkemedel som blockerar eller förstör amyloidproteiner, eller ibland bryts ned tangles of tau.

det har blivit tydligt att detta tillvägagångssätt inte fungerar. Bara i 2018 spenderade USA: s National Institutes of Health $1.9 miljarder på Alzheimers forskning., Men enligt en nyligen genomförd studie har felfrekvensen för läkemedelsutveckling för Alzheimers varit 99 procent.

Vissa har börjat ifrågasätta amyloidhypotesen. Bristen på resultat har förvärrats av upptäckten att människor – inklusive några i 90-talet med exceptionella minnen-kan ha hjärnplakor och trassel utan att ha demens. I en genomgång av den forskning som hittills förra året, Bryce Vissel vid University of Technology Sydney, Australien, drog slutsatsen att det inte finns tillräckligt med data som tyder på att ”amyloid har en central eller unik roll i Alzheimers”.,

”bakterierna i hjärnan är inte resultatet av Alzheimers, men de kan vara orsaken”

i 2016 upptäckte forskare att amyloid verkar fungera som ett klibbigt försvar mot bakterier. De fann att proteinet kan fungera som en antimikrobiell förening som dödar bakterier, och när de injicerade bakterier i hjärnan hos möss konstruerade för att göra Alzheimers proteiner, utvecklade plack runda bakterieceller över natten.,

vid den tiden sa laget att det fortfarande trodde att amyloid själv fortsatte att orsaka hjärnskador på Alzheimers, inte bakterier. Men en spat av efterföljande studier har tittat på mikrober. Bakterier har hittats i hjärnan hos människor som hade Alzheimers när de levde. Men det har inte varit klart om bakterierna orsakade sjukdomen eller helt enkelt kunde komma in i hjärnor som skadats av Alzheimers.,

flera lag har undersökt Porphyromonas gingivalis, den huvudsakliga bakterien som är involverad i tandköttssjukdom, vilket är en känd riskfaktor för Alzheimers. hittills har lag funnit att P. gingivalis invaderar och inflammerar hjärnregioner som påverkas av Alzheimers; att tandköttsinfektioner kan förvärra symtom hos möss som är genetiskt konstruerade för att ha Alzheimers; och att det kan orsaka Alzheimers – liknande hjärninflammation, neurala skador och amyloidplakor hos friska möss.,

en helt ny hypotes

”när vetenskapen konvergerar från flera oberoende laboratorier så här är det väldigt övertygande”, säger Casey Lynch av Cortexyme, ett läkemedelsföretag i San Francisco.

Nu har en forskare från Cortexyme och flera universitet har rapporterat att hitta de två giftiga enzymer som P. gingivalis använder för att livnära sig på mänsklig vävnad i 99 och 96 procent av 54 mänskliga Alzheimers hjärnan prover som tagits från hippocampus – ett område i hjärnan viktiga för minnet (Vetenskap Förskott, doi.org/gftvdt)., Dessa proteinnedbrytande enzymer kallas gingipains, och de hittades i högre nivåer i hjärnvävnad som också hade fler tau-fragment och därmed mer kognitiv nedgång.

teamet hittade också genetiskt material från P. gingivalis i hjärnbarken – en region som är involverad i konceptuellt tänkande – i alla tre Alzheimers hjärnor letade de efter det i.

”detta är den första rapporten som visar P. gingivalis DNA i mänskliga hjärnor, och de associerade gingipains samlokaliserar med plack”, säger Sim Singhrao vid University of Central Lancashire, Storbritannien, som inte var inblandad i studien., Hennes lag har tidigare funnit att P. gingivalis aktivt invaderar hjärnorna hos möss med tandköttsinfektioner.

När Lynch och hennes kollegor tittade på hjärnprover från personer utan Alzheimers såg de att vissa hade P. gingivalis och proteinackumuleringar, men på låga nivåer. Vi vet redan att amyloid och tau kan ackumuleras i hjärnan i 10 eller 20 år innan Alzheimers symptom börjar. Detta, säger laget, visar att P. gingivalis inte kommer in i hjärnan som ett resultat av Alzheimers – men kan vara orsaken.,

A. Dowsett, Public Health England/Science Photo Library

när laget gav P. gingivalis tandköttssjukdom till möss, och andra människor. det ledde till hjärninfektion, amyloidproduktion, tangles av tau-protein och neurala skador i de regioner och nerver som normalt påverkas av Alzheimers.detta tyder på orsakssamband, säger Lynch.

hon tillägger att P., gingivalis uppfyller en uppdaterad uppsättning kriterier för att tillskriva en sjukdom till en viss patogen. Dessa tillstånd heter Kochs postulater, efter Robert Koch, en grundare av bakterieteorin om sjukdom.

”studien behandlar de flesta av Kochs postulater”, säger Robert Genco vid universitetet i Buffalo, New York. ”Framtida studier måste vara hos människor för att vara övertygande.”

Vi vet inte hur P. gingivalis kommer in i hjärnan, men det finns rimliga vägar som det kan ta., Din mun är normalt värd för ett mångsidigt och relativt stabilt samhälle av bakterier, men när dental plaque bygger under kanten av ditt tandkött kan det bilda inflammerade fickor där P. gingivalis kan trivas och släppa ut toxiner.

denna inflammation kan leda till kronisk periodontit och tandförlust, och vissa studier har visat att personer med färre tänder är mer benägna att få demens. Inflammation och toxiner orsakade av P., gingivalis skada slemhinnan i munnen, vilket kan göra det möjligt för orala bakterier att komma in i blodomloppet och sedan andra organ. Även om du inte har tandköttssjukdom, kan övergående skador på din munfoder från att äta eller tandborstning låta munbakterier i ditt blod, säger Lynch.

blod-hjärnbarriären bör skydda din hjärna mot mikrober, men P. gingivalis kan invadera vita blodkroppar och cellerna som kantar blodkärl, så kan korsa den på det sättet. Det kan också invadera kranialnerver nära munnen, sedan sprida sig från cell till cell mot hjärnan under en period av år.,

”det är därför år av ansträngningar för att behandla Alzheimers har sett få resultat”

om hur P. gingivalis kan orsaka demens efter det anländer i hjärnan, det finns två tydliga möjligheter. Det kan utlösa frisättningen av amyloid, hjärnans metod att försöka innehålla infektionen, och detta kan sedan döda neuroner.

eller P. gingivalis kan direkt skada hjärnan. Vi vet redan att Alzheimers innebär inflammation, ett alltför stort immunsvar som slutar döda neuroner istället för att skydda dem. P., gingivalis är känt för att orsaka inflammation i tandköttet, och det kan göra det i hjärnan också.

som svar på de nya resultaten sa David Reynolds från Alzheimers Brittiska välgörenhet att han är tvivelaktig att P. gingivalis orsakar Alzheimers, på grund av bevis som visar att en persons gener spelar en avgörande roll i sjukdomen. ”Starka genetiska bevis indikerar att andra faktorer än bakterieinfektioner är centrala för utvecklingen av Alzheimers, så dessa nya fynd måste tas i samband med denna befintliga forskning”, sa han i ett uttalande.,

men en bakteriell hypotes för Alzheimers strider inte mot genetiska bevis. Den mänskliga kroppens benägenhet för inflammation kan variera beroende på genetiska variationer som påverkar våra immunsystem, och detta kan påverka hur mycket skada P. gingivalis inducerar i en hjärna.

den största genetiska riskfaktorn för Alzheimers är en variant av genen som gör ApoE immunprotein. Förra året fann ett lag i Sverige att gingipains släpptes av P., gingivalis bryter upp ApoE-proteinet i fragment, klyver det vid platsen för en viss aminosyra i proteinet och att dessa fragment kan skada nerverna. ApoE4-varianten av detta protein innehåller mer av denna aminosyra, vilket tyder på att anledningen till att människor som gör denna variant har högre risk att utveckla Alzheimers kan vara att skadliga nivåer av ApoE-proteinfragment bygger upp snabbare i sina hjärnor än hos andra människor.

hoppas på behandlingar

hastigheten vid vilken skada ackumuleras är en nyckelfaktor i sjukdomen. Även om många människor hamn P., gingivalis i munnen utvecklar bara några Alzheimers. eftersom det kan vara årtionden innan Alzheimers symptom uppträder, kan en person utveckla tillståndet komma ner till hur mycket skada som uppstår innan de dör av andra orsaker.

”Alzheimers slår människor som ackumulerar gingipains och skador i hjärnan tillräckligt snabbt för att utveckla symtom under deras livstid”, säger Lynch. Hon säger att hennes lags resultat är en” universell hypotes om patogenes”, som fullständigt förklarar orsakerna till Alzheimers sjukdom.

men Vissel varnar för att Alzheimers är en komplex sjukdom., ”Svaret är osannolikt att vara en-orsak-passar-alla. Vi måste hålla ögonen öppna.”

den nya studien är dock” väldigt spännande”, säger han. ”Alzheimers är så vanligt hos människor i hög ålder att jag tror att det bara kan vara antingen någon inneboende egenskap hos hjärnan eller en infektion.”

om denna nya hypotes om Alzheimers bekräftas är den goda nyheten att det kan leda till effektiva behandlingar för tillståndet., Även om det finns mycket du kan göra för att minska risken för tandköttssjukdomar, hoppas Cortexyme att det kan stoppa eller till och med vända Alzheimers med molekyler som det har utvecklat som blockerar gingipains. Företaget fann att ge några av dessa till möss med P. gingivalis infektioner minskade hjärninfektion, stoppade amyloidproduktion, sänkt hjärninflammation och till och med räddade skadade neuroner. ”Detta ger hopp om att behandla eller förebygga Alzheimers sjukdom en dag”, säger Singhrao.,

Cortexyme rapporterade förra året att det bästa av dess gingipainblockerare hade passerat initiala säkerhetstester hos människor och gick in i hjärnan. Det verkade också förbättra symtomen hos deltagare med Alzheimers. företaget kommer att lansera en större rättegång senare i år.

företaget planerar också att testa läkemedlet mot själva tandköttssjukdomen. Insatser för att bekämpa som har lett ett lag i Melbourne för att utveckla ett vaccin för P. gingivalis som startade tester i 2018., Ett vaccin mot tandköttssjukdomar skulle vara välkommet – och om det också stoppar Alzheimers kan effekten bli enorm.

det är tidiga dagar för denna nya hypotes, och om strävan efter amyloid-busting droger under de senaste decennierna har lärt oss någonting, säger Vissel, det är att en komplex sjukdom kanske inte har en enkel mekanism. Även om P. gingivalis bekräftas som en orsak till Alzheimers, vet vi inte ännu om det kommer att visa sig vara den enda orsaken eller en av flera faktorer som bidrar till sjukdomen.,

”Detta meddelande är mycket viktigt,” säger George Perry vid University of Texas i San Antonio. ”Uppfattningen att patogener kan vara en av flera vägar som leder till Alzheimers sjukdom passar mina nuvarande tankar om amyloid och tau är kritiska hjärn svar på skada, i stället för initiativtagarna.”

det säger han, är därför år av ansträngningar för att behandla Alzheimers genom att ta bort dessa proteiner har sett få resultat: de är symtom på sjukdomen, inte orsaken. ”Detta är en ytterligare vändpunkt i förståelsen att infektioner och inflammation kan vara i hjärtat av Alzheimers sjukdom.,”