Zonegran (Svenska)

varningar

potentiellt dödliga reaktioner på sulfonamider: dödsfall har inträffat, men i sällsynta fall till följd av allvarliga reaktioner på sulfonamider (zonisamid är en sulfonamid) inklusive Stevens – Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, fulminant levernekros, agranulocytos, aplastisk anemi och andra bloddyskrasier. Sådana reaktioner kan inträffa när en sulfonamid åter administreras oberoende av administreringsväg., Om tecken på överkänslighet eller andra allvarliga reaktioner uppträder, avbryt omedelbart zonisamid. Specifik erfarenhet av biverkningar av sulfonamid-Typ mot zonisamid beskrivs nedan.

allvarliga hudreaktioner

man bör överväga att avbryta ZONEGRAN hos patienter som utvecklar ett annars oförklarligt utslag. Om läkemedlet inte avbryts ska patienterna observeras ofta. Sju dödsfall till följd av svåra utslag rapporterades under de första 11 åren av marknadsföringen i Japan. Alla patienter fick andra läkemedel förutom zonisamid., I Eftermarknadserfarenhet från Japan har totalt 49 fall av SJS eller tio rapporterats, en rapporteringsfrekvens på 46 per miljon patientår av exponering. Även om denna siffra är större än bakgrunden, är det förmodligen en underskattning av den verkliga incidensen på grund av underrapportering. Det fanns inga bekräftade fall av SJS eller tio i USA, europeiska eller Japanska utvecklingsprogram.

i de amerikanska och europeiska randomiserade kontrollerade studierna avbröt 6 av 269 (2, 2%) zonisamidpatienter behandlingen på grund av utslag jämfört med ingen placebo., I alla studier under den amerikanska och europeiska utvecklingen rapporterades utslag som ledde till att zonisamid avbröts hos 1, 4% av patienterna (12, 0 händelser per 1000 patientår). Under den japanska utvecklingen rapporterades allvarliga utslag eller utslag som ledde till avbrytande av studieläkemedlet hos 2, 0% av patienterna (27, 8 händelser per 1000 patientår). Utslag förekom vanligtvis tidigt i behandlingen, med 85% rapporterade inom 16 veckor i USA och europeiska studier och 90% rapporterade inom två veckor i de japanska studierna. Det fanns inget uppenbart samband mellan DOS och förekomst av utslag.,

allvarliga hematologiska händelser

två bekräftade fall av aplastisk anemi och ett bekräftat fall av agranulocytos rapporterades under de första 11 åren av marknadsföring i Japan, priser större än allmänt accepterade bakgrundsnivåer. Det fanns inga fall av aplastisk anemi och två bekräftade fall av agranulocytos i USA, europeiska eller Japanska utvecklingsprogram. Det finns otillräcklig information för att bedöma om det finns något samband mellan DOS och behandlingstid och dessa händelser.,

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)/överkänslighet hos flera Organ

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), även känd som multiorgan överkänslighet, har inträffat med ZONEGRAN. Några av dessa händelser har varit dödliga eller livshotande. Klänning typiskt, men inte uteslutande, presenterar med feber, utslag, lymfadenopati och/eller ansiktsvullnad, i samband med andra organsystem engagemang, såsom hepatit, nefrit, hematologiska avvikelser, myokardit eller myosit, ibland liknar en akut virusinfektion., Eosinofili är ofta närvarande. Denna sjukdom är variabel i sitt uttryck, och andra organsystem som inte noteras här kan vara inblandade. Det är viktigt att notera att tidiga manifestationer av överkänslighet (t.ex. feber, lymfadenopati) kan förekomma även om utslag inte är uppenbart. Om sådana tecken eller symtom föreligger ska patienten utvärderas omedelbart. ZONEGRAN ska sättas ut om en alternativ etiologi för tecken eller symtom inte kan fastställas.,

Oligohidros och hypertermi hos pediatriska patienter

Oligohidros, som ibland leder till värmeslag och sjukhusvistelse, ses i samband med zonisamid hos pediatriska patienter.

under utvecklingsprogrammet före godkännande i Japan rapporterades ett fall av oligohidros hos 403 pediatriska patienter, en incidens av 1 fall per 285 patientår av exponering. Medan det inte rapporterades några fall i USA eller Europeiska utvecklingsprogram deltog färre än 100 pediatriska patienter i dessa studier.,

under de första 11 åren av marknadsföring i Japan rapporterades 38 fall, en uppskattad rapporteringsfrekvens på cirka 1 fall per 10 000 patientår av exponering. Under det första året av marknadsföring i USA rapporterades 2 fall, en uppskattad rapporteringsfrekvens på cirka 12 fall per 10 000 patientår av exponering. Dessa priser är underskattningar av den verkliga incidensen på grund av underrapportering. Det har också varit en rapport om värmeslag hos en 18-årig patient i USA.

minskad svettning och en ökning av kroppstemperaturen över normal karakteriserade dessa fall., Många fall rapporterades efter exponering för förhöjda miljötemperaturer. Värmeslag, som kräver sjukhusvistelse, diagnostiserades i vissa fall. Det har inte rapporterats några dödsfall.

pediatriska patienter verkar ha en ökad risk för zonisamid-associerad oligohidros och hypertermi. Patienter, särskilt pediatriska patienter, som behandlas med ZONEGRAN bör övervakas noggrant för tecken på minskad svettning och ökad kroppstemperatur, särskilt vid varmt eller varmt väder., Försiktighet bör användas när zonisamid ordineras med andra läkemedel som predisponerar patienter för värmerelaterade störningar.dessa läkemedel innefattar, men är inte begränsade till, karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg aktivitet.

läkaren bör vara medveten om att zonisamids säkerhet och effektivitet hos pediatriska patienter inte har fastställts och att zonisamid inte är godkänt för användning hos pediatriska patienter.,

akut myopi och sekundär vinkelglaukom

akut myopi och sekundär vinkelglaukom har rapporterats hos patienter som får ZONEGRAN. Förhöjt intraokulärt tryck kan leda till allvarliga följdsjukdomar, inklusive permanent synförlust, om den lämnas obehandlad.

symtom i rapporterade fall har inkluderat akut insättande av minskad synskärpa och / eller okulär smärta. Oftalmologiska fynd kan inkludera myopi, anterior chamber shallowing, okulär hyperemi (rodnad) och ökat intraokulärt tryck. Mydriasis kan eller kanske inte vara närvarande., Detta syndrom kan associeras med ciliochoroidal effusion vilket resulterar i främre förskjutning av linsen och iris, med sekundär vinkelförslutning glaukom. Symtom uppträder vanligen inom en månad efter påbörjad ZONEGRANBEHANDLING.

i motsats till primär trångvinkelglaukom, som är sällsynt under 40 år, har sekundär trångvinkelglaukom associerad med ZONEGRAN rapporterats både hos pediatriska patienter och hos vuxna. Den primära behandlingen av omvända symtom är att avbryta ZONEGRAN så snabbt som möjligt, enligt den behandlande läkarens bedömning., Andra terapeutiska åtgärder, i samband med avbrytande av ZONEGRAN, kan vara till hjälp. Myopi och sekundär vinkelförslutning glaukom brukar lösa eller förbättra efter utsättande av ZONEGRAN.

självmordsbeteende och Ideation

antiepileptiska läkemedel (AEDs), inklusive ZONEGRAN, ökar risken för självmordstankar eller beteende hos patienter som tar dessa läkemedel för någon indikation. Patienter som behandlas med något AED för någon indikation bör övervakas för uppkomsten eller försämring av depression, självmordstankar eller självmordsbeteende, och/eller ovanliga förändringar i humör eller beteende.,

poolade analyser av 199 placebokontrollerade kliniska studier (mono-och tilläggsbehandling) av 11 olika AEDs visade att patienter som randomiserats till en av AEDs hade ungefär dubbelt så stor risk (justerad relativ Risk 1, 8, 95% CI:1, 2, 7) för självmordstankar eller självmordsbeteende jämfört med patienter som randomiserats till placebo. I dessa studier, som hade en median behandlingstid på 12 veckor, var den uppskattade incidensen av självmordsbeteende eller självmordstankar hos 27 863 AED-behandlade patienter 0, 43% jämfört med 0.,24% bland 16 029 placebobehandlade patienter, vilket motsvarar en ökning med ungefär ett fall av självmordstankar eller självmordsbeteende för varje 530 behandlade patienter. Det fanns fyra självmord hos läkemedelsbehandlade patienter i studierna och ingen hos placebobehandlade patienter, men antalet är för litet för att möjliggöra någon slutsats om läkemedelseffekt på självmord.

den ökade risken för självmordstankar eller självmordsbeteende med AED observerades så tidigt som en vecka efter att läkemedelsbehandling med AED påbörjats och kvarstod under den behandlingstid som utvärderats., Eftersom de flesta försök som ingick i analysen inte sträckte sig längre än 24 veckor, kunde risken för självmordstankar eller självmordsbeteende efter 24 veckor inte bedömas.

risken för självmordstankar eller självmordsbeteende var i allmänhet konsekvent bland läkemedel i de analyserade data. Upptäckten av ökad risk med AEDs med varierande verkningsmekanismer och över en rad indikationer tyder på att risken gäller för alla AEDs som används för någon indikation. Risken varierade inte väsentligt efter ålder (5-100 år) i de analyserade kliniska prövningarna.,

tabell 3 visar absolut och relativ risk genom indikation för alla utvärderade AEDs.,cation for antiepileptic drugs in the pooled analysis

den relativa risken för självmordstankar eller självmordsbeteende var högre i kliniska prövningar för epilepsi än i kliniska prövningar för psykiatriska eller andra tillstånd, men de absoluta riskskillnaderna var likartade för epilepsi och psykiatriska indikationer.

den som överväger att förskriva ZONEGRAN eller någon annan AED måste balansera risken för självmordstankar eller självmordsbeteende med risken för obehandlad sjukdom., Epilepsi och många andra sjukdomar för vilka AEDs ordineras är själva förknippade med sjuklighet och dödlighet och ökad risk för självmordstankar och beteende. Om självmordstankar och självmordsbeteende uppstår under behandlingen måste förskrivaren överväga om uppkomsten av dessa symtom hos en viss patient kan vara relaterad till den sjukdom som behandlas.,

patienter, deras vårdgivare och familjer bör informeras om att AEDs ökar risken för självmordstankar och beteende och bör informeras om behovet av att vara uppmärksam på uppkomsten eller försämringen av tecken och symtom på depression, ovanliga förändringar i humör eller beteende eller uppkomsten av självmordstankar, beteende eller tankar om selfharm. Beteenden som inger betänkligheter bör omedelbart rapporteras till vårdgivare (se avsnittet varningar, kognitiva/neuropsykiatriska biverkningar nedan).,

metabolisk acidos

zonisamid orsakar hyperkloremisk, icke-anjongap, metabolisk acidos (dvs minskat serumbikarbonat under det normala referensområdet i frånvaro av kronisk respiratorisk alkalos) (se försiktighetsåtgärder, laboratorietester underavsnitt). Denna metabolisk acidos orsakas av renal bikarbonatförlust på grund av den inhiberande effekten av zonisamid på karbanhydras. I allmänhet sker zonisamidinducerad metabolisk acidos tidigt i behandlingen, men den kan utvecklas när som helst under behandlingen., Metabolisk acidos verkar i allmänhet vara dosberoende och kan förekomma vid doser så låga som 25 mg dagligen.

tillstånd eller terapier som predisponerar för acidos (såsom njursjukdom, svåra andningsstörningar, status epilepticus, diarré, ketogen diet eller specifika läkemedel) kan vara additiv till bikarbonatsänkande effekter av zonisamid.

vissa manifestationer av akut eller kronisk metabolisk acidos inkluderar hyperventilation, icke-specifika symtom som trötthet och anorexi, eller mer allvarliga följdsjukdomar inklusive hjärtarytmier eller stupor., Kronisk, obehandlad, metabolisk acidos kan öka risken för nefrolitiasis eller nefrokalcinos. Njursten har observerats i det kliniska utvecklingsprogrammet hos 4 % av de vuxna som behandlats med ZONEGRAN, har också upptäckts med renal ultraljud hos 8% av de pediatriska behandlade patienterna som hade minst ett ultraljud prospektivt insamlat och rapporterades som en biverkning hos 3% (4 / 133) av pediatriska patienter (se försiktighetsåtgärder, njursten underavsnitt)., Metabolisk acidos kan också öka risken för hyperammonemi, särskilt i närvaro av läkemedel som kan orsaka hyperammonemi.

kronisk, obehandlad metabolisk acidos kan resultera i osteomalaci (kallad rickets hos pediatriska patienter) och / eller osteoporos med ökad risk för fraktur. Av potentiell relevans var zonisamidbehandling associerad med sänkningar av serumfosfor och ökningar av alkaliskt fosfatas i serum, förändringar som kan relateras till metabolisk acidos och osteomalaci (se försiktighetsåtgärder, laboratorietester underavsnitt).,

kronisk, obehandlad metabolisk acidos hos pediatriska patienter kan minska tillväxttakten. En minskning av tillväxttakten kan så småningom minska den maximala uppnådda höjden. Effekten av zonisamid på tillväxt och benrelaterade följdsjukdomar har inte undersökts systematiskt.

mätning av baseline och periodiskt serumbikarbonat under behandlingen rekommenderas. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att minska dosen eller avbryta zonisamid (med hjälp av dossänkning)., Om beslut fattas om att fortsätta patienter på zonisamid inför persistent acidos, bör alkalibehandling övervägas.

serumbikarbonat mättes inte i de kompletterande kontrollerade studierna av vuxna med epilepsi. Serumbikarbonat studerades emellertid i tre kliniska studier för indikationer som inte har godkänts: en placebokontrollerad studie för migränprofylax hos vuxna, en kontrollerad studie för monoterapi vid epilepsi hos vuxna och en öppen studie för tilläggsbehandling av epilepsi hos pediatriska patienter (3-16 år)., Hos vuxna varierade de genomsnittliga bikarbonatreduktionerna i serum från cirka 2 mekv/L vid dagliga doser på 100 mg till nästan 4 mekv/L vid dagliga doser på 300 mg. Hos pediatriska patienter varierade de genomsnittliga bikarbonatreduktionerna i serum från cirka 2 mekv/L i dagliga doser från över 100 mg upp till 300 mg till nästan 4 mekv / L i dagliga doser från över 400 mg upp till 600 mg.,

i två kontrollerade studier på vuxna var incidensen av en bestående behandlingsrelaterad minskning av serumbikarbonat till mindre än 20 mekv/l (observerad vid 2 eller fler på varandra följande besök eller det slutliga besöket) dosrelaterad vid relativt låga zonisamiddoser. I monoterapistudien av epilepsi var incidensen av en bestående behandlingsrelaterad minskning av serumbikarbonat 21% för dagliga zonisamiddoser på 25 mg eller 100 mg och var 43% vid en daglig dos på 300 mg., I en placebokontrollerad studie för profylax av migrän var incidensen av en bestående behandlingsrelaterad minskning av serumbikarbonat 7% för placebo, 29% för 150 mg dagligen och 34% för 300 mg dagligen. Incidensen av ihållande markant onormalt lågt serumbikarbonat (minskning till mindre än 17 mekv/L och mer än 5 mekv/l från ett förbehandlingsvärde på minst 20 mekv/L i dessa kontrollerade studier var 2% eller mindre.,

i den pediatriska studien var incidensen av kvarstående, behandlingsrelaterade minskningar i serumbikarbonat till nivåer under 20 mekv / L 52% vid doser upp till 100 mg dagligen, 90% för ett brett dosintervall upp till 600 mg dagligen och verkade generellt öka med högre doser. Incidensen av ett ihållande markant onormalt lågt bikarbonatvärde i serum var 4% vid doser upp till 100 mg dagligen, 18% vid ett brett dosintervall upp till 600 mg dagligen och verkade generellt öka med högre doser., Vissa patienter upplevde måttligt svåra serumbikarbonatminskningar ner till en nivå så låg som 10 mekv / L.

de relativt höga frekvenserna av varierande svårighetsgrad av metabolisk acidos som observerades i denna studie av pediatriska patienter (jämfört med frekvensen och svårighetsgraden som observerades i olika kliniska prövningsprogram hos vuxna) tyder på att pediatriska patienter kan vara mer benägna att utveckla metabolisk acidos än vuxna.,

kramper vid utsättning

liksom vid andra AEDs kan abrupt utsättning av ZONEGRAN hos patienter med epilepsi utlösa ökad anfallsfrekvens eller status epilepticus. Dosreduktion eller utsättning av zonisamid bör ske gradvis.

teratogenicitet

kvinnor i fertil ålder som får zonisamid bör rådas att använda effektiva preventivmedel. Zonisamid var teratogent hos möss, råttor och hundar och embryoletal hos apor när det administrerades under organogenesperioden., En mängd olika fetala abnormiteter, inklusive kardiovaskulära defekter, och embryo-fetala dödsfall inträffade vid moderns plasmanivåer liknande eller lägre än terapeutiska nivåer hos människor. Dessa resultat tyder på att användning av ZONEGRAN under graviditet hos människa kan utgöra en betydande risk för att fostret (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Graviditet underavsnitt). Zonisamid ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.,

kognitiva/neuropsykiatriska biverkningar

användning av ZONEGRAN var ofta associerad med biverkningar i centrala nervsystemet. Den mest signifikanta av dessa kan klassificeras i tre allmänna kategorier: 1) psykiatriska symptom, inklusive depression och psykos, 2) psykomotorisk bromsning, koncentrationssvårigheter och tal-eller språkproblem, i synnerhet ordfinnssvårigheter och 3) somnolens eller trötthet.

i placebokontrollerade studier avbröt 2, 2% av patienterna ZONEGRAN eller lades in på sjukhus för depression jämfört med 0.,4% av placebopatienterna. Bland alla epilepsipatienter som behandlades med ZONEGRAN avbröts 1, 4% och 1, 0% lades in på sjukhus på grund av rapporterade depression-eller självmordsförsök. I placebokontrollerade studier avbröt 2, 2% av patienterna ZONEGRAN eller lades in på sjukhus på grund av psykos eller psykosrelaterade symtom jämfört med ingen av placebopatienterna. Bland alla epilepsipatienter som behandlades med ZONEGRAN avbröts 0, 9% och 1, 4% lades in på sjukhus på grund av rapporterad psykos eller relaterade symtom.,

psykomotorisk uppbromsning och koncentrationssvårigheter förekom under den första behandlingsmånaden och associerades med doser över 300 mg / dag. Tal – och språkproblem tenderade att inträffa efter 6-10 veckors behandling och vid doser över 300 mg/dag. Även om dessa händelser i de flesta fall var av mild till måttlig svårighetsgrad, ledde de ibland till att behandlingen avbröts.

somnolens och trötthet rapporterades ofta CNS-biverkningar under kliniska prövningar med ZONEGRAN., Även om dessa händelser i de flesta fall var lindriga till måttliga, ledde de till att behandlingen avbröts hos 0, 2% av patienterna i kontrollerade studier. Somnolens och trötthet tenderade att uppträda inom den första behandlingsmånaden. Somnolens och trötthet förekom oftast i doser på 300-500 mg / dag. Patienterna bör varnas om denna möjlighet och särskild försiktighet bör iakttas av patienter om de kör bil, använder maskiner eller utför någon farlig uppgift.,

hyperammonemi och encefalopati

hyperammonemi och encefalopati har rapporterats efter marknadsföring av zonisamid. Zonisamidbehandling hämmar karbanhydrasaktivitet, vilket kan orsaka metabolisk acidos som är förknippad med en ökad risk för att utveckla hyperammonemi. Hyperammonemi som härrör från zonisamid kan också vara asymptomatisk.,

risken för hyperammonemi och olika manifestationer av encefalopati kan ökas hos patienter som behandlas med zonisamid och samtidigt tar andra läkemedel som kan orsaka hyperammonemi, inklusive valproinsyra eller topiramat (se försiktighetsåtgärder). Patienter med medfödda metabolismfel eller minskad mitokondriell leveraktivitet kan ha en ökad risk för hyperammonemi med eller utan encefalopati och denna risk kan ökas vid användning av zonisamid.

Mät serumkoncentrationen av ammoniak om tecken eller symtom (t. ex.,, oförklarlig förändring av mental status, kräkningar eller slöhet) av encefalopati uppträder. Hyperammonemi till följd av zonisamid försvinner när zonisamid avbryts. Hyperammonemi från zonisamid kan lösa eller minska i svårighetsgrad med en minskning av den dagliga dosen.