Antigen-Präsentierenden Zellen: das Potenzial der Bewährten und Neuen Spieler, die in Immun-Therapien

Das Immunsystem ist ständig konfrontiert mit mutierten und sich selbst-, Mikroben-, und tumor-abgeleiteten neoantigens – ebenso wie andere, „unbekannt“ – Antigene – und hat zu unterscheiden zwischen selbst oder nonself., Diese antigenen Moleküle (protein-oder lipidbasiert) müssen phagozytiert, verarbeitet und/oder in den jeweiligen Major Histocompatibility Complex (MHC) – Molekülen auf der Zelloberfläche in erkennbarer Form präsentiert werden, um Immunzellen wie Effektor-T-Zellen zu trainieren, was zu deren spezifischer Aktivierung führt. Diese „Trainer“ sind sogenannte Antigen-presentierende Zellen (APCs), die in professionelle (z. B. dendritische Zellen, B-Zellen und Makrophagen) und nichtprofessionelle APCs (z. B. Fibroblasten und Hepatozyten) unterteilt werden können., Während alle nukleinierten menschlichen Zellen Peptidfragmente endogener Proteine unter Verwendung des MHC-Klasse-I-Pfades präsentieren und auf der Oberfläche zu CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten anzeigen können , zeichnen sich nur professionelle APCs wie DCs, Makrophagen und B-Zellen durch die Fähigkeit aus, exogene Antigene unter Verwendung von MHC-Klasse-II-Molekülen zu präsentieren und sie auf MHC-Klasse-II-Molekülen CD4+ T-Helferzellen (TH-Zellen) zusammen mit den erforderlichen costimulatorischen Molekülen wie CD86-und CD83-Molekülen zu präsentieren ., Daher ist der Hauptunterschied zwischen professionellen und nichtprofessionellen APCs das Fehlen von MHC-Klasse II und costimulatorischen Molekülen auf nichtprofessionellen APCs. Kürzlich wurde beschrieben, dass die drei wichtigsten Granulozyten-Teilmengen (Neutrophile, Eosinophile und Basophile) auch in der Lage zu sein scheinen, exogene Antigene über MHC-Klasse-II-Moleküle naiven TH-Zellen zu präsentieren, was zu dem Vorschlag geführt hat, dass sie als APCs bezeichnet werden sollten .,

Nur professionelle APCs liefern alle drei Signale (Antigen-Präsentation über MHC-Moleküle, Expression von costimulatorischen Molekülen und Zytokin / Chemokin-Sekretion), die benötigt werden, um T-Zellen zu trainieren und zu aktivieren, um Zellen zu erkennen, zu zerstören oder zu tolerieren, die diese Antigene tragen, und damit Virusinfektionen oder das Wachstum von Krebszellen zu kontrollieren . Makrophagen und DCs verinnerlichen Krankheitserreger und Zelltrümmer durch Phagozytose, während B-Zellen den B-Zell-Rezeptor zur Antigenaufnahme verwenden., Antigene werden T-Zellen zusammen mit den erforderlichen costimulatorischen Molekülen präsentiert, um aktiviert zu werden, „lizenziert“ zu werden, um ihre (Helfer-oder zytotoxische) Funktion zu vermitteln und Gedächtniszellen zu produzieren.

DCs sind am effektivsten bei der Präsentation von Tumor-und viralen Antigenen intrazellulären Ursprungs, da sie die Fähigkeit haben, Antigene zu „kreuzen“., Eine Vielzahl von DC-Subtypen in verschiedenen Organen mit unterschiedlichen phänotypischen und funktionellen Eigenschaften, die Wundheilung, Proinflammation oder antiinfektiösen oder antitumoralen Attacken vermitteln, wurden beschrieben, und sie können zur Immunprofilierung verwendet werden, um den Grad der Aktivierung oder Unterdrückung des Immunsystems zu überwachen . Plasmazytoid oder spezielle tolerogene DCs regulieren Reaktionen der angeborenen und adaptiven Immunzellen und tragen zur Vermeidung von Autoimmunreaktionen bei .,

DC-basierte Behandlungen werden seit fast drei Jahrzehnten angewendet und bisher am häufigsten bei Patienten mit malignem Melanom, Prostatakrebs, malignem Gliom oder Nierenzellkrebs getestet . DCs wurden auch in Kombination mit Zytokin-induzierten Killerzellen zur Behandlung von gastrointestinalen Tumoren, Lungenkrebs und Brustkrebs sowie hämatologischen Malignomen angewendet . Ihre klinische Wirksamkeit wurde deutlich erhöht, nachdem Methoden zur Erzeugung, Kultivierung und Manipulation zur Ausnutzung des immunaktivierenden Potenzials von DCs verbessert worden waren ., Die Protokolle wurden in Bezug auf Optimierung und Standardisierung wesentlich verbessert, um die Zellausbeute, die Verkürzung der Kulturzeit, den Differenzierungsprozess und die Antigenbelastung zu erhöhen. Kürzlich wurde beschrieben, dass die Umprogrammierung von Monozyten mit lentiviralen Vektoren, die Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), Interferon (IFN) – α, Interleukin (IL)-4 und Antigene exprimieren, zur Reifung von DCs und zur Induktion von autokrinen und parakrinen Immuneffekten gegen Virus-oder Leukämie-assoziierte Antigene führen wird .,

Eine Spezialität von myeloischen leukämischen Blasten ist ihre Fähigkeit, sich in „Leukämie-abgeleitete DCs“ zu differenzieren . Diese DCs können entweder ex vivo erzeugt oder zur adoptiven Übertragung auf Patienten mit Leukämie verwendet werden. Alternativ können Blasten im Körper nach Behandlung mit zugelassenen Arzneimitteln in Leukämie-abgeleitete DCs umgewandelt werden. Diese Strategie ist unabhängig vom leukämischen Subtyp, der Mutation, der MHC-Expression oder dem Transplantationsstatus der Patienten erfolgreich.

Makrophagen, die aus denselben Vorläuferzellen wie DCs stammen, exprimieren MHC-Klasse II und costimulatorische Moleküle nach Aktivierung durch IFN-γ., Sie zirkulieren auch im Blut und gelangen an Stellen von Infektionen oder Gewebeschäden und sind nachweislich an der Kreuzpräsentation von Antigenen beteiligt . Makrophagen können in vitro aus Monozyten oder CD34-Vorläuferzellen in Gegenwart von Zytokinen wie M-CSF und GM-CSF erzeugt werden, es wurde jedoch eine große Heterogenität in Bezug auf Herkunft und gewebespezifische Funktionen festgestellt, was die Standardisierung von Protokollen erschwert., Protokolle zur Erzeugung von APCs und Makrophagen als Standardprodukte aus induzierten pluripotenten Stammzellen werden untersucht, und sie könnten ein neues Feld für die Erzeugung und Gestaltung von Makrophagen in großem Maßstab für klinische Studien eröffnen .

Zur Überwindung von Einschränkungen bei der Erzeugung konventioneller APCs-insbesondere bei Krebspatienten, bei denen die Funktionalität sowohl von APCs als auch von Effektorzellen beeinträchtigt ist – werden alternative Strategien untersucht., Engineered MHC-Klasse-I-defizienten K562-Zellen oder paramagnetische Nanopartikel-basierte künstliche (a) APCs wurden entwickelt, um die Optimierung und Kontrolle der T-Zell-Signale für die Aktivierung, expansion und costimulation über menschliche Leukozyten-antigen-restricted-Peptid-Komplex und costimulatory Signale . Diese Tools machen die Generierung von APCs kostengünstig, hoch reproduzierbar und skalierbar, und generierte T-Zell-Produkte können bei behandelten Patienten starke und dauerhafte Reaktionen hervorrufen ., Interessanterweise wurden gentechnisch veränderte aAPCs auf K562-Basis kürzlich als unerschöpfliche Quelle für die CD19-gerichtete chimäre Antigen-Rezeptor (CAR) – T-Zell-Expansion verwendet, wodurch neue Anwendungsbereiche für APC erschlossen wurden . Es wurde festgestellt, dass dieser Ansatz weniger anfällig für Variabilität bei der CAR-T-Zell-Expansion ist als ein Standard-T-basierter Ansatz, und es führte zu CAR-T-Zellen mit starken Antitumorreaktionen in präklinischen Modellen von akuter lymphoblastischer Leukämie und B-Zell-Lymphom.

Das wissen von APCs‘ Biologie, Ihrer Funktion und Regulierung, und Ihre Rolle in einem pathologischen Kontext (z.B.,, im Verlauf der Infektion, Allergie, Autoimmunität, Transplantatabstoßung oder Tumor immunologische Prozesse) ist unverzichtbar bei der Verwendung von APCs für klinische Anwendungen.,nd-Produktion unter GMP-Bedingungen (Good Manufacturing Practice);

Unser Verständnis der Mechanismen der Antigenverarbeitung und-präsentation wird zu wirksamen und dauerhaften zellulären und humoralen Immunantworten führen und zur Entwicklung neuer Impfstrategien gegen mikrobielle oder Tumorziele, zur Verfeinerung der Immunüberwachung, zur Blockierung der APC-vermittelten „Überaktivierung“ des Immunsystems und zur Entwicklung von attraktivem und nützlichem Zubehör zur Verbesserung neuer zellbasierter Therapien beitragen.

Author Contacts

Article / Publication Details

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: All rights reserved., Kein Teil dieser Veröffentlichung darf ohne schriftliche Genehmigung des Herausgebers in andere Sprachen übersetzt, reproduziert oder in irgendeiner Form oder auf irgendeine Weise, elektronisch oder mechanisch, einschließlich Fotokopieren, Aufzeichnen, Mikroskopieren oder durch ein Informationsspeicherungs-und-Abrufsystem, verwendet werden.
Medikamentendosis: Die Autoren und der Verlag haben alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die in diesem Text dargelegte Arzneimittelauswahl und-dosierung den aktuellen Empfehlungen und Praktiken zum Zeitpunkt der Veröffentlichung entspricht., Angesichts der laufenden Forschung, Änderungen der Regierungsvorschriften und des ständigen Informationsflusses in Bezug auf medikamentöse Therapie und Arzneimittelreaktionen wird der Leser jedoch aufgefordert, die Packungsbeilage für jedes Arzneimittel auf Änderungen der Indikationen und der Dosierung sowie auf zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu überprüfen. Dies ist besonders wichtig, wenn das empfohlene Mittel ein neues und / oder selten verwendetes Medikament ist.
Haftungsausschluss: Die in dieser Publikation enthaltenen Aussagen, Meinungen und Daten sind ausschließlich die der einzelnen Autoren und Mitwirkenden und nicht der Verlage und der Herausgeber., Das Erscheinen von Anzeigen oder / und Produktreferenzen in der Veröffentlichung stellt keine Garantie, Billigung oder Genehmigung der beworbenen Produkte oder Dienstleistungen oder ihrer Wirksamkeit, Qualität oder Sicherheit dar. Der Herausgeber und der / die Herausgeber lehnen die Verantwortung für Verletzungen von Personen oder Eigentum ab, die sich aus Ideen, Methoden, Anweisungen oder Produkten ergeben, auf die in den Inhalten oder Anzeigen Bezug genommen wird.