Anaplastický velké T/null cell lymfom

Anaplastický velké T/null cell lymfom

Anaplastický velké T-buněčného lymfomu (ALCL) je vzácná, ale potenciálně léčitelné onemocnění, které je často provázena systémovými příznaky jako je horečka, noční pocení a hubnutí. ALCL běžně postihuje pacienty mladší 40 let a může být zaměňován s Hodgkinovým lymfomem nebo primárním mediastinálním difuzním velkobuněčným lymfomem B. ALCL se vyskytuje jako systémová i primární kožní varianta. Obě varianty mají velmi odlišné přírodní historie a paradigmata léčby., Jedním z nejdůležitějších prediktorů lepšího výsledku léčby systémovým ALCL, ale ne kožním ALCL, je přítomnost proteinu ALK (anaplastická kináza lymfomu).

jste si jisti, že váš pacient anaplastický velký t / null buněčný lymfom? Co byste měli očekávat, že najdete?

existují dvě varianty anaplastického velkého T-buněčného lymfomu (ALCL), systémové varianty a primární kožní varianty.

systémová ALCL obecně vykazuje bezbolestnou lymfadenopatii. U většiny pacientů jsou přítomny příznaky B, jako jsou noční pocení a neúmyslná ztráta hmotnosti., ALCL v průměru postihuje mladší pacienty, než jiné non-Hodgkinových lymfomů a představuje přibližně 40% non-Hodgkinových lymfomů u dětských pacientů. Extranodálních zapojení se vyskytuje v 40 až 60% pacientů s kožní, kostní, měkkých tkání, plic a že obvyklá místa zapojení. Mnoho pacientů bude mít dušnost v důsledku objemné mediastinální adenopatie a/nebo pleurální výpotek.,

je velmi důležité rozlišovat kožní zapojení se systémovými ALCL z primární kožní ALCL, neboť ta má mnohem více indolentní přírodní historie a je s ním zacházeno velmi odlišně od systémového onemocnění. U každého pacienta s kožním postižením by se však mělo předpokládat, že má systémové onemocnění, dokud se neprokáže opak.,

dejte si Pozor na další podmínky, které mohou napodobovat anaplastický velké T/null cell lymfom:

Rozlišovací ALCL od ostatních lymfomů

Hodgkinův lymfom a ALCL může být morfologicky a immunophenotypically podobné a oba neúměrně postihují mladší pacienty. V důsledku toho je třeba při správné diagnóze postupovat opatrně. Mediastinální varianta difúzního velkobuněčného lymfomu B také ovlivňuje podobnou demografickou skupinu pacientů jako ALCL a může sdílet patologické rysy, jako je exprese CD30., Primární kožní ALCL musí být odlišeny od systémové ALCL s kožní zapojení od dvou subjektů jsou zacházeno velmi odlišně a mají různé přírodní historie.

ALCL může také napodobovat infekční nebo revmatologická onemocnění způsobená přítomností horeček a vyrážky. Také populace klonálních T buněk (stejně jako populace klonálních B buněk) jsou někdy přítomny v lymfatických uzlinách nebo periferní krvi pacientů s revmatologickými nebo infekčními stavy., Jinak mohou mít zdraví pacienti starší 60 let také někdy benigní klonální populace T buněk v periferní krvi. Přítomnost rozsáhlé adenopatie, nedostatek empirických důkazů infekce, jako je pozitivní krevní kultury, a negativní sérologické hodnocení pro revmatologických onemocnění může často rychle vyloučit podmínek, které napodobují lymfom.

tkáňová biopsie je povinná pro stanovení diagnózy ALCL.

ALCL, Hodgkinův lymfom a primární mediastinální lymfom velkých B buněk (PMLBCL) sdílejí klinické, morfologické a imunofenotypické podobnosti., Všechny tři nemoci mají tendenci ovlivňovat mladších pacientů a prezentovat s objemné mediastinální adenopatie a/nebo pleurální výpotek. Všechny tři subjekty mohou vyjádřit CD30. Existuje několik způsobů, jak tyto nemoci rozlišit.

Hodgkinův lymfom často vyjadřuje cd15, který téměř všeobecně chybí u ALCL a mediastinálního difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL). Hodgkinův lymfom často vyjadřuje Pax-5 a BOB-1, které nejsou vyjádřeny v ALCL, ačkoli obě entity mohou vyjádřit Oct-1., Čtyřicet až 60% pacientů s ALCL bude mít t(2;5), a až dalších 20% bude mít varianta translokace jako t(1;2), t(2;3), a inv(2). Žádná z těchto cytogenetických abnormalit není častá u Hodgkinova lymfomu nebo primárního mediastinálního velkobuněčného B lymfomu (PMLBCL). Výsledkem těchto translokací, ALCL se často vyjadřují ALK protein a často, i když ne vždy, mají T buněčné markery jako CD2, CD3, CD4, CD5, nebo CD 7, které nejsou vyjádřeny buď Hodgkinův lymfom nebo DLBCL., ALCL by neměl vyjadřovat marker B buněk CD20, který je exprimován v PMLBCL a příležitostně v Hodgkinově lymfomu. Antigen epiteliální membrány-1 (EMA) je běžně exprimován na ALCL, ale není exprimován v pmlbcl nebo Hodgkinově lymfomu.

existuje varianta difúzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL), který je CD20 negativní a vyjadřuje EMA i protein ALK. Morfologicky však má ALK + DLBCL obvykle plazmacytickou diferenciaci a je cd138 + imunofenotypizací. Ani jeden z těchto funkcí by byl viděn v ALCL.,

rozlišování systémového ALCL od primárního kožního ALCL je založeno převážně na klinických základech. Primární kožní ALCL lze potvrdit, když fyzikální vyšetření, radiografické studie a biopsie kostní dřeně nevykazují žádné důkazy o diseminovaném onemocnění. Také primární kožní ALCL obvykle nevyjadřuje ALK protein nebo EMA.

, Které osoby jsou nejvíce v ohrožení pro rozvoj anaplastický velké T/null cell lymfom:

Systémové ALCL představuje přibližně 2,5% non-Hodgkinových lymfomů diagnostikována v Severní Americe každý rok, s zhruba 1500 případů ročně diagnostikováno., Medián věku pacientů s primární systémovou ALCL je v polovině 30. let. Tam je bimodální věková distribuce, s vrcholy v dětství/dospívání a znovu v pozdní dospělosti. Dospělí s ALK negativním systémovým ALCL mají vyšší střední věk (58 let) než pacienti s ALK pozitivním ALCL (34 let).

zdá se, že převaha mužů, zejména v ALK pozitivních případech, ve kterých je poměr mužů a žen přibližně 3:1. V jedné sérii byla mužská Převaha pozitivních případů ALK zvláště nápadná u pacientů mladších 30 let s poměrem mužů a žen 6,5: 1.,

infekce HIV se jeví jako rizikový faktor pro lymfomy T buněk včetně ALCL s 15násobným výskytem u jedinců infikovaných HIV. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo transplantaci pevných orgánů, mohou být vystaveni vyššímu riziku ALCL, ačkoli převážná většina post-transplantačních lymfoproliferativních poruch má původ B buněk.,

Některé zprávy naznačují, že Epstein-Barr virus (EBV) je důležité v patogenezi ALCL, i když jiné zprávy vyvrátil toto, a tam je žádné jasné spojení mezi klinické mononukleóza a další vývoj ALCL.

Primární kožní ALCL je neobvyklé, s jen několik set případů diagnostikovaných každý rok a má vliv podobný jako demografické ALK negativní systémový ALCL, s mediánem věku v době stanovení diagnózy 55 let.

Neexistuje žádný známý familiární dědičnosti buď varianta ALCL a bez jasně stanovených environmentálních expozic, které vyvolávají onemocnění.,

nedávno Správa potravin a léčiv (FDA) zjistila, že existuje souvislost mezi protetickými prsními implantáty a jedinečnou variantou ALCL. Pacienti, kteří vyvíjejí ALCL v tomto nastavení obvykle přítomné s pozdním nástupem, non-řešení serom. Diagnóza ALCL se obvykle provádí, když je seromová tekutina aspirována nebo vypuštěna. Přestože je ALK negativní, onemocnění je obecně indolentní a počáteční léčba spočívá v odstranění protetických implantátů., Systémová léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, kteří mají po odstranění protéz důkazy o onemocnění mimo prsa nebo recidivujícím/přetrvávajícím onemocnění. Úmrtí v tomto prostředí jsou vzácné. Zvláštní screening lymfomu a empirické odstranění prsních implantátů v nepřítomnosti příznaků není nutné.

jaké laboratorní studie byste si měli objednat, abyste pomohli diagnostikovat a jak byste měli interpretovat výsledky?

počáteční testování

pro stanovení diagnózy je upřednostňována excizionální biopsie lymfatických uzlin., Biopsie jádra jehly může být přijatelná, pokud je dostatek tkáně pro histologii, průtokovou cytometrii, cytogenetiku a genové přeskupení. Jemná aspirace jehly je téměř vždy nedostatečná pro stanovení diagnózy. Biopsie kožních lézí a/nebo biopsie kostní dřeně může také pomoci stanovit diagnózu.

užitečné laboratorní testy zahrnují kompletní krevní obraz k posouzení následků postižení kostní dřeně, jako je anémie a trombocytopenie.

občas cirkulující lymfomové buňky budou viditelné na nátěru periferní krve.,

zvýšená LDH naznačuje lymfom a ovlivňuje prognózu. Normální LDH nevylučuje lymfom, ani zvýšená LDH nezvratně nestanoví diagnózu.

testování na HIV je důležité, protože HIV je rizikový faktor lymfomu a akutní HIV infekce se může prezentovat s mnoho ze stejných symptomů jako ALCL, včetně horečky, úbytek hmotnosti, lymfadenopatie.,

komplexní metabolický profil je důležitý pro posouzení poškození ledvin a jater v důsledku mechanické obstrukce močovodů a žlučových cest nebo přímého postižení orgánů lymfomem. Zhoršená funkce orgánů může také ovlivnit výběr a dávkování chemoterapie. Hyperfosfatemie, hyperurikémie, hyperkalémie a/nebo poškození ledvin mohou naznačovat spontánní syndrom lýzy nádoru z agresivního ALCL.,

Další testování, pokud diagnózu ALCL je potvrzeno,

Ženy v reprodukčním věku by měli podstoupit séru nebo moči těhotenský test, pokud chemoterapie je zvažována, protože většina chemoterapeutika jsou teratogenní, zvláště pokud je podáván v prvním trimestru. Muži by měli být radil o spermie bankovnictví a varoval, že mnoho mužů bude přechodně neplodná v důsledku nemoci samotné, zvláště pokud mají „B“ příznaky, jako jsou noční pocení a neúmyslné hubnutí.,

Pokud je plánována chemoterapie založená na antracyklinech, pacienti by měli mít hodnocení funkce levé komory buď echokardiogramem nebo Multi Gated Acquisition Scan (MUGA).

lumbální punkce pro počet buněk, diferenciál, cytologii, průtokovou cytometrii, protein a glukózu je nutná pouze v případě, že existují klinické nebo radiografické důkazy o postižení centrálního nervového systému (CNS). Lumbální punkce není jinak zaručena, protože ALCL běžně neovlivňuje centrální nervový systém.,

specifické patologické testy užitečné v ALCL

existuje několik důležitých testů, které patolog používá ke stanovení diagnózy ALCL.

morfologicky se jak kožní, tak systémový ALCL skládají z velkých blastických buněk s jádry, které jsou často ve tvaru koňské boty nebo ledviny s prominentními nukleoly a bohatou cytoplazmou. ALCL může obsahovat velké množství buněk typu Reed-Sternberg, a proto může být zaměňován za Hodgkinův lymfom.

ALCL je obvykle pozitivní na CD30, CD45 a EMA, ale na rozdíl od Hodgkinova lymfomu je ALCL téměř vždy cd15 negativní., Hodgkinův lymfom často vyjadřuje Pax5 a BOB1, které nejsou vyjádřeny v ALCL, ačkoli obě entity mohou vyjádřit Oct1. Asi 60% ALCL bude vyjadřovat jeden nebo více T buněk antigeny spojené jako CD3, CD4, CD5, nebo CD7, ale zbytek případů může mít hodnotu „null“ fenotyp, a vyjádřete č. T buňky antigeny. B buňky antigeny jako CD20 nejsou vyjádřeny, což může být užitečné při rozlišování ALCL z primární mediastinální difuzní velkobuněčný B lymfom, další morfologické napodobovat ALCL, který může být CD30 pozitivní.,

přibližně 40 až 60% ALCL má t(2;5), přičemž až dalších 20% má variantní translokace, jako jsou T(1;2), t(2;3) a inv (2). To vše může vést k expresi proteinu ALK, který má prognostické a vznikající terapeutické důsledky v ALCL. Primární kožní ALCL je obvykle ALK negativní a nevyjadřuje EMA, ale je jinak morfologicky podobný systémovému ALCL. Studie přeskupení genů T buněčného receptoru prokazují klonální přeskupení ve více než 80% případů., Nicméně, klonální T-buněčný receptor gen přeskupení není nutně diagnostické T buněčného lymfomu, ani absence identifikovatelné klonální přeskupení konečnou platností vyloučit diagnózu T buněčného lymfomu.

poskytovatelé musí při stanovení nebo vyloučení diagnózy ALCL zvážit celé klinické a patologické spektrum prezentace pacienta.

jaké zobrazovací studie (pokud existují) budou užitečné při vytváření nebo vyloučení diagnózy anaplastického velkého t/nulového buněčného lymfomu?,

počítačová tomografie (CT) vyšetření hrudníku, břicha a pánve jsou užitečné jak pro stanovení diagnózy, tak pro stanovení rozsahu lymfomu. Rozšířená nebo objemná adenopatie naznačuje lymfom než karcinom, infekční nebo zánětlivé stavy.

Pozitronová emisní tomografie (PET) skenování není obecně užitečné v diagnóze, protože zánětlivých stavů a jiných druhů rakoviny, které představují v podobné módě k ALCL bude často fluorodeoxyglukózy (FDG) pozitivní., PET může být užitečné jako základ pro posouzení nemocí a během několika týdnů po ukončení chemoterapie posoudit reakci, ale to zbývá být ověřeny.

CT vyšetření krku jsou nepovinné, ale většina onemocnění v krku může být odpovídajícím způsobem následována palpací. CT nebo MRI hlavy/mozku je nezbytné, pouze pokud existují známky nebo příznaky CNS zapojení, protože ALCL u dospělých zřídka ovlivňuje CNS.

pokud se rozhodnete, že pacient má anaplastický velký t / nulový buněčný lymfom, jaké terapie byste měli okamžitě zahájit?,

jakmile je diagnóza ALCL definitivně stanovena, pacienti by měli zahájit chemoterapii, pokud nemají komorbidity, které brání podávání chemoterapie.

Pokud jsou pacienti velmi symptomatické, kortikosteroidy jako prednison nebo dexamethason může být zahájena v intervalu mezi diagnostické biopsie a obdržení výsledků., Před zahájením kortikosteroidy v tomto nastavení klinický lékař musí být jisti, že dostatek tkáně byl získán pro patolog provést všechny potřebné testy, aby stanovení diagnózy, protože kortikosteroidy může zakrýt výsledky budoucího biopsie, pokud je počáteční biopsie nepřinesla dostatečný materiál pro stanovení diagnózy.

pokud má pacient známky aktivního syndromu lýzy nádoru, měl by být hydratován a zahájen na allopurinolu. Ve vzácných případech může být rasburikáza nezbytná, pokud je kyselina močová velmi vysoká., Obecné vodítko by zvážit, rasburikáza, pokud je počáteční hladina kyseliny močové je více než 10, nebo existují důkazy o močové indukované nefropatie, jako jsou jinak nevysvětlitelné zvýšení kreatininu v přítomnosti hyperurikémie.

další definitivní terapie?

počáteční terapie

t lymfomy jsou vzácná onemocnění a většina paradigmat léčby je extrapolována z běžnějších agresivních lymfomů B buněk. Pacienti by měli být povzbuzováni k účasti v dobře navržených klinických studiích, pokud jsou k dispozici.,

mimo klinickou studii je většina pacientů léčena chemoterapií založenou na antracyklinu. CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) podávaný každé 3 týdny po dobu šesti cyklů je nejčastěji používaným režimem. CHOP může být podáván každé 2 týdny, ale neexistuje žádný definitivní důkaz, že tento plán zlepšuje výsledek léčby v ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

retrospektivní analýza německého soudu agresivních lymfomů, včetně ALCL, navrhl, že přidáním etoposidu NAKRÁJÍME (CHOEP) může zlepšit výsledky u pacientů mladších 60 let s normální LDH. To je rozumné využít CHOEP v této populaci pacientů, i když výsledky nebyly potvrzeny v randomizované, prospektivní studie a jsou v rozporu druhý německý soud zobrazuji žádný přínos pro MegaCHOEP.,

Pacienti s lokalizovaným fázi I nebo II onemocnění by měly být považovány za zahrnuté pole radioterapie po šesti cyklech antracykliny (CHOP nebo CHOEP) chemoterapie. Zkráceně chemoterapie (tři cykly), následuje radioterapie nebyla ověřena v rané fázi onemocnění, jak takový přístup byl hodnocen v difúzní velkobuněčný B lymfom. Proto je upřednostňováno šest cyklů chemoterapie před radioterapií.,

Pacienti s primární kožní ALCL může být často léčeni lokální radioterapie, nebo v přítomnosti multifokální kožní onemocnění, dělená látky jako perorálního metotrexátu. Agresivní multiagentní chemoterapie je zřídka nutná a je třeba dbát na to, aby se tito pacienti neléčili.

léčba po remisi

pokud pacient dosáhne počáteční remise, rozhodnutí o následné léčbě závisí na stavu ALK a mezinárodním prognostickém indexu (IPI). Pacienti s ALK pozitivním ALCL, kteří vstupují do úplné remise, jsou obecně pozorováni., Pacienti s ALK negative ALCL, kteří vstupují do úplné remise (CR) s počáteční terapií, by měli být stratifikováni IPI. Těm, kteří mají IPI 0 nebo 1, se obecně nenabízí transplantace v první remisi, zatímco pacienti s IPI 2 nebo vyšším by měli být považováni za autologní transplantaci v první remisi. Pacienti, kteří dosáhnou částečné remise (PR) s počáteční terapií, by měli být považováni za záchranu.,

recidivující / refrakterní onemocnění

bez ohledu na stav ALK vyžadují pacienti, kteří nedosáhnou počátečního CR nebo kteří se relapsu po počátečním CR, záchrannou terapii, pokud to jejich zdravotní stav jinak dovolí. Stejně jako u počáteční léčby by pacientům měla být nabídnuta účast v dobře navržených klinických studiích, protože optimální terapie v tomto prostředí zůstává Nedefinovaná.,

jediným lékem specificky schváleným FDA k léčbě recidivujícího / refrakterního lymfomu periferních T buněk (PTCL) je antifolátní pralatrexát, který má rychlost odezvy 27%, se střední dobou trvání odpovědi těsně nad 9 měsíců. U pacientů s odpovídajícím výkonnostním stavem a hematologickou rezervou by však měla být kombinovaná léčba zvážena před léčbou jedním činidlem.,

Gemcitabin je zvláště aktivní lék v T buněčné lymfomy obecně, a je často v kombinaci s platinou léků (stále oxaliplatina i když historicky cisplatina) s nebo bez kortikosteroidů. Používají se také další tradiční režimy záchrany lymfomu, jako je LED (ifosfamid, karboplatina, etoposid) a DHAP (dexamethason, cytarabin, cisplatina).

Pacientů, u kterých selhala předchozí autologní transplantaci, kteří následně působnosti by měla být nabídnuta alogenní transplantace jsou-li vhodné kandidáty a dárce je k dispozici., Pacientů, kteří nepodstoupili autologní transplantaci v první remisi, a kteří následně vstupují kompletní remise by měla být nabídnuta autologní transplantace, i když data je rozporuplné, zda je či není autologní transplantaci je prospěšná v tomto nastavení.

Alogenní transplantace může být vhodnější pro pacienty, kteří nedosáhnou CR s salvage terapie, i když neprošly předchozí autologní transplantaci., Transplantace jakéhokoli druhu je méně účinná při stanovení refrakterního onemocnění a obecně by neměla být nabízena, pokud pacient nereaguje na záchrannou chemoterapii.

řada látek je v současné době studována nebo byla studována u relabujících / refrakterních PTCL. Mezi ně patří histon deacetylase inhibitory romidepsin a belinostat, fúzní protein denileukin diftitox, anti-CD52 protilátka alemtuzumab, anti-CD4 protilátky zanolimumab. Žádný z nich však zatím FDA pro tuto indikaci neschválila., Slibné léčby relabující/refrakterní ALCL je humanizovaný anti-CD30 protilátka-tubulinu inhibitor konjugát brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin má velmi vysokou míru odezvy u relapsu / refrakterního ALCL a je zvažován pro schválení FDA. Specifické inhibitory proteinu ALK jsou také ve vývoji a jeden, crizotinib, ukázal slib u velmi malého počtu pacientů s ALK pozitivním ALCL.

jaké další terapie jsou užitečné pro snížení komplikací?,

Pegfilgrastim nebo filgrastim jsou užitečné u většiny pacientů léčených kombinovanou chemoterapií ke snížení pravděpodobnosti febrilní neutropenie.

pacienti s vysokou zátěží onemocnění nebo zvýšenou kyselinou močovou by měli být léčeni allopurinolem během prvních 10 až 14 dnů prvního cyklu chemoterapie a měli by být sledováni pro syndrom lýzy nádorů.

vzácně může být rasburikáza nezbytná,pokud má pacient závažný spontánní nebo léčený syndrom lýzy nádoru.

pacienti užívající pralatrexát vyžadují doplnění kyseliny listové a vitaminu B12.,

Pacienti užívající trimethoprim/sulfamethoxazol nebo probenecid současně s pralatrexate může být zvýšené riziko pralatrexate-indukované toxicity, a měly by být sledovány odpovídajícím způsobem.

co byste měli pacientovi a rodině sdělit o prognóze?

ALCL je potenciálně léčitelné onemocnění. Prognóza je závislá na stavu ALK a skóre IPI. Celkové přežití (OS) u všech pacientů s ALK pozitivním ALCL je 70 až 90% po 5 letech, přičemž přežití bez selhání (FFS) je přibližně 60%.,

5-letý OS a FFS s ALK pozitivních ALCL a IPI skóre 0 nebo 1 jsou 90% a 80%, ale jen 33% a 25% respektive s IPI skóre 4 nebo 5. Pět let OS a FFS jsou 49% a 36% u všech pacientů s ALK negativní ALCL. Substratifying v rámci ALK negativní ALCL, pacienty s IPI skóre 0 nebo 1, 5 roku OS a FFS 74% a 62%, respektive, zatímco obě hodnoty jsou pouze 13% s IPI skóre 4 nebo 5.,/p>