Anaplastiskt stort t / nullcellslymfom

anaplastiskt stort t/nullcellslymfom

anaplastiskt stort T-cellslymfom (ALCL) är en sällsynt men potentiellt härdbar sjukdom som ofta uppvisar systemiska symtom som feber, nattsvett och viktminskning. ALCL påverkar vanligen patienter under 40 år och kan förväxlas med Hodgkinlymfom eller primärt mediastinalt diffust stor B-cellslymfom. ALCL uppträder som både en systemisk och en primär kutan variant. De två varianterna har mycket olika naturliga historier och behandlingsparadigmer., En av de viktigaste förutsägarna för ett bättre behandlingsresultat med systemisk ALCL, men inte kutan ALCL, är närvaron av ALK-proteinet (anaplastiskt lymfomkinas).

är du säker på att din patient anaplastiskt stort t/null-celllymfom? Vad ska du förvänta dig att hitta?

det finns två varianter av anaplastiskt stort T-celllymfom (ALCL), en systemisk variant och en primär kutan variant.

systemisk ALCL presenterar i allmänhet med smärtfri lymfadenopati. B-symtom som nattsvett och oavsiktlig viktminskning är närvarande hos majoriteten av patienterna., ALCL påverkar i genomsnitt yngre patienter än andra icke-Hodgkinlymfom och står för cirka 40% av non-Hodgkinlymfom hos pediatriska patienter. Extranodalt engagemang förekommer hos 40 till 60% av patienterna med hud, ben, mjukvävnad och lunga som är vanliga platser för engagemang. Många patienter kommer att ha andfåddhet som ett resultat av skrymmande mediastinala adenopati och/eller pleurautgjutningar.,

det är mycket viktigt att skilja kutan inblandning med systemisk ALCL från primär kutan ALCL, eftersom den senare har en mycket mer indolent naturhistoria och behandlas mycket annorlunda än systemisk sjukdom. Varje patient som uppvisar kutan inblandning bör dock antas ha systemisk sjukdom tills motsatsen bevisats.,

akta dig för andra tillstånd som kan efterlikna anaplastiskt stort t / null-celllymfom:

att skilja ALCL från andra lymfom

Hodgkinlymfom och ALCL kan vara morfologiskt och immunofenotypiskt likartat och både oproportionerligt påverka yngre patienter. Som ett resultat måste försiktighet utövas vid korrekt diagnos. Den mediastinala varianten av diffust stort B-celllymfom påverkar också en liknande Patient demografisk som ALCL och kan dela patologiska egenskaper som uttryck av CD30., Primär kutan ALCL måste särskiljas från systemisk ALCL med kutan inblandning eftersom de två enheterna behandlas mycket olika och har olika naturhistorik.

ALCL kan också efterlikna smittsamma eller reumatologiska sjukdomar på grund av närvaron av feber och utslag. Klonala t-cellpopulationer (såväl som klonala B-cellpopulationer) förekommer ibland i lymfkörtlarna eller perifert blod hos patienter med reumatologiska eller infektiösa tillstånd., Annars kan friska patienter över 60 år också ibland ha godartade klonala t-cellpopulationer i perifert blod. Förekomsten av utbredd adenopati, bristen på empiriska tecken på infektion som positiva blododlingar och en negativ serologisk utvärdering för reumatologisk sjukdom kan ofta snabbt utesluta tillstånd som efterliknar lymfom.

vävnadsbiopsi är obligatorisk för att fastställa diagnosen ALCL.

ALCL, Hodgkinlymfom och primärt mediastinum stort B-cellslymfom (PMLBCL) delar alla kliniska, morfologiska och immunofenotypiska likheter., Alla tre sjukdomar har en tendens att påverka yngre patienter och att presentera med skrymmande mediastinala adenopati och/eller pleurautgjutningar. Alla tre enheter kan uttrycka CD30. Det finns flera sätt att skilja dessa sjukdomar.

Hodgkinlymfom uttrycker ofta CD15 som nästan är universellt frånvarande i ALCL och mediastinum diffust stort B-celllymfom (DLBCL). Hodgkin lymfom uttrycker ofta Pax-5 och BOB-1 som inte uttrycks i ALCL, även om båda enheterna kan uttrycka okt-1., Fyrtio till 60% av patienterna med ALCL kommer att ha en t (2; 5), och upp till ytterligare 20% kommer att ha varianttranslokationer som t(1;2), t(2;3) och inv(2). Inga av dessa cytogenetiska abnormiteter är vanliga vid Hodgkinlymfom eller primärt mediastinalt stort B-cellslymfom (PMLBCL). Som ett resultat av dessa translokationer kommer ALCL ofta att uttrycka ALK-proteinet och kommer ofta, men inte alltid, att ha t-cellmarkörer som CD2, CD3, CD4, CD5 eller CD 7 som inte uttrycks på antingen Hodgkinlymfom eller DLBCL., ALCL ska inte uttrycka B-cellmarkören CD20 som uttrycks i PMLBCL och ibland i Hodgkinlymfom. Epitelmembranantigen-1 (EMA) uttrycks vanligen på ALCL men inte uttryckt i pmlbcl eller Hodgkinlymfom.

det finns en variant av diffus stor B-cellslymfom (DLBCL) som är CD20 negativ och uttrycker EMA såväl som ALK-proteinet. Morfologiskt har emellertid ALK + DLBCL vanligtvis plasmacytisk differentiering och är CD138+ genom immunofenotypning. Ingen av dessa funktioner skulle ses i ALCL.,

att skilja systemisk ALCL från primär kutan ALCL baseras till stor del på kliniska grunder. Primär kutan ALCL kan bekräftas när fysisk undersökning, radiografiska studier och en benmärgsbiopsi visar inga tecken på spridd sjukdom. Dessutom uttrycker primär kutan ALCL vanligtvis inte ALK-proteinet eller EMA.

vilka individer löper störst risk att utveckla anaplastiskt stort t/nullcellslymfom:

systemisk ALCL står för cirka 2,5% av icke-Hodgkinlymfom diagnostiserade i Nordamerika varje år, med ungefär 1 500 fall diagnostiserade årligen., Medianåldern för patienter med primär systemisk ALCL är mitten av 30-talet. det finns en bimodal åldersfördelning, med toppar i barndom/ungdom och igen i sen vuxen ålder. Vuxna med ALK-negativ systemisk ALCL har en högre medianålder (58 år) än patienter med ALK-positiv ALCL (34 år).

det verkar finnas en manlig dominans, särskilt i ALK-positiva fall, där förhållandet mellan man och kvinna är ungefär 3: 1. I en serie var den manliga övervägande av ALK-positiva fall särskilt slående hos patienter under 30 år, med ett manligt/kvinnligt förhållande på 6,5:1.,

HIV-infektion verkar vara en riskfaktor för T-cellslymfom inklusive ALCL, med en 15-faldig incidens hos HIV-infekterade individer. Patienter som har genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation eller fast organtransplantation kan ha högre risk för ALCL, även om den stora majoriteten av lymfoproliferativa störningar efter transplantation är av B-cells ursprung.,

vissa rapporter har antytt att Epstein – Barr-virus (EBV) är viktigt i patogenesen av ALCL, även om andra rapporter har motbevisat detta, och det finns ingen tydlig koppling mellan klinisk mononukleos och den efterföljande utvecklingen av ALCL.

primär kutan ALCL är ovanlig med endast några hundra fall diagnostiserade varje år och påverkar en liknande demografisk som ALK negativ systemisk ALCL, med en medianålder vid diagnos av 55.

det finns inget känt familjär arvsmönster med någon av varianterna av ALCL och inga tydligt identifierade miljöexponeringar som utlöser sjukdomen.,

nyligen fastställde Food and Drug Administration (FDA) att det finns ett samband mellan protetiska bröstimplantat och en unik variant av ALCL. Patienter som utvecklar ALCL i denna inställning är vanligtvis närvarande med en sen start, icke-upplösande serom. Diagnosen av ALCL görs i allmänhet när seromvätskan aspireras eller dräneras. Trots att ALK negativ, är sjukdomen i allmänhet indolent och den initiala behandlingen består i att ta bort protesimplantat., Systemisk terapi bör reserveras för patienter som har tecken på sjukdom utanför bröstet eller återkommande/ihållande sjukdom efter avlägsnande av proteserna. Dödsfall i denna inställning är sällsynta. Särskild screening för lymfom och empiriskt avlägsnande av bröstimplantat i avsaknad av symtom är inte nödvändigt.

vilka laboratorieundersökningar ska du beställa för att hjälpa till att göra diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

Initial testning

en excisionell lymfkörtelbiopsi föredras för att göra diagnosen., En kärnnålbiopsi kan vara acceptabel så länge det finns tillräckligt med vävnad för histologi, flödescytometri, cytogenetik och genomvandlingsstudier. En fin nålsug är nästan alltid otillräcklig för att fastställa diagnosen. Biopsi av hudskador och / eller en benmärgsbiopsi kan också bidra till att fastställa diagnosen.

Användbara laboratorietester inkluderar ett fullständigt blodtal för att bedöma efterföljare av benmärgsintag, såsom anemi och trombocytopeni.

ibland cirkulerande lymfomceller kommer att synas på perifert blodutstryk.,

en förhöjd LDH är suggestiv för lymfom och påverkar prognosen. En normal LDH utesluter inte lymfom, och inte heller fastställer en förhöjd LDH slutgiltigt diagnosen.

HIV-testning är viktigt, eftersom HIV är en riskfaktor för lymfom och akut HIV-infektion kan förekomma med många av samma symptom som ALCL, inklusive feber, viktminskning och lymfadenopati.,

en omfattande metabolisk profil är viktig för bedömning av nedsatt njur-och leverfunktion till följd av mekanisk obstruktion av urinledarna respektive gallgångarna, eller från direkt organengagemang med lymfom. Nedsatt organfunktion kan också påverka kemoterapival och dosering. Hyperfosfatemi, hyperurikemi, hyperkalemi och / eller nedsatt njurfunktion kan föreslå spontan tumörlyssyndrom från en aggressiv ALCL.,

ytterligare tester om en diagnos av ALCL bekräftas

kvinnor av reproduktiv ålder bör genomgå ett serum eller urin graviditetstest om kemoterapi övervägs, eftersom de flesta kemoterapeutika är teratogena, särskilt om de ges under första trimestern. Manspersoner bör rådfrågas om spermbank och varnas för att många män kommer att vara transiently infertila som ett resultat av själva sjukdomen, särskilt om de har ”b” symtom som nattsvett och oavsiktlig viktminskning.,

om antracyklinbaserad kemoterapi planeras bör patienterna ha en bedömning av vänster ventrikulär funktion genom antingen ekokardiogram eller Multi Gated Acquisition Scan (MUGA).

en lumbalpunktion för cellantal, differential, cytologi, flödescytometri, protein och glukos är endast nödvändig om det finns kliniska eller radiografiska tecken på CNS-inblandning. Lumbalpunktion är inte heller motiverad, eftersom ALCL inte vanligtvis påverkar centrala nervsystemet.,

specifika patologitester som är användbara vid ALCL

det finns flera viktiga tester som används av patologen för att fastställa diagnosen ALCL.

morfologiskt består både kutan och systemisk ALCL av stora blastiska celler med kärnor som ofta är hästsko eller njurformade med framträdande nukleoler och riklig cytoplasma. ALCL kan innehålla ett stort antal Reed-Sternberg liknande celler och därmed kan förväxlas för Hodgkin lymfom.

ALCL är vanligtvis positivt för CD30, CD45 och EMA men till skillnad från Hodgkin lymfom är ALCL nästan alltid CD15 negativ., Hodgkin lymfom ofta uttrycker Pax5 och BOB1 som inte uttrycks i ALCL, även om båda enheter kan uttrycka Oct1. Cirka 60% av ALCL kommer att uttrycka en eller flera t-cellsassocierade antigener som CD3, CD4, CD5 eller CD7, men resten av fallen kan ha fenotypen ”null” och uttrycka inga t-cellantigener. B-cellantigener som CD20 uttrycks inte, vilket kan vara användbart vid differentiering av ALCL från primärt mediastinalt diffust stort B-celllymfom, ett annat morfologiskt efterliknande av ALCL som kan vara CD30-positivt.,

omkring 40 till 60% av ALCL med en t(2;5), med upp till ytterligare 20% med varianttranslokationer som t(1;2), t (2; 3) och inv (2). Alla dessa kan leda till uttryck av ALK-proteinet som har prognostiska och framväxande terapeutiska konsekvenser i ALCL. Primär kutan ALCL är vanligtvis ALK negativ och uttrycker inte EMA, men är annars morfologiskt lik systemisk ALCL. T-cellreceptorgen omarrangemang studier visar en klonal omläggning i över 80% av fallen., En ombildning av klonal t-cellreceptorgen är emellertid inte nödvändigtvis diagnostisk för T-cellslymfom, och frånvaron av en identifierbar klonal omläggning utesluter inte slutgiltigt diagnosen T-cellslymfom.

leverantörer måste överväga hela det kliniska och patologiska spektrumet av patientens presentation för att fastställa eller utesluta en diagnos av ALCL.

vilka avbildningsstudier (om några) kommer att vara till hjälp för att göra eller utesluta diagnosen anaplastiskt stort t/null-celllymfom?,

datortomografi (CT) skanningar av bröstet, buken och bäckenet är användbara, både för att fastställa diagnosen och iscensätta omfattningen av lymfom. Utbredd eller skrymmande adenopati är mer suggestiv av lymfom än karcinom, infektiösa eller inflammatoriska tillstånd.

Positron emission tomography (PET) scanning är i allmänhet inte till hjälp för att göra diagnosen, eftersom inflammatoriska tillstånd och andra cancerformer som förekommer på ett liknande sätt som ALCL ofta kommer att vara fluorodeoxyglukos (FDG) positiv., PET kan vara användbart som baslinje för att bedöma sjukdomsbördan under och flera veckor efter avslutad kemoterapi för att bedöma svaret, även om detta återstår att valideras.

CT-skanningar av nacken är valfria men de flesta sjukdomar i nacken kan följas tillräckligt av palpation. CT eller MR i huvudet / hjärnan är endast nödvändig om det finns tecken eller symtom på CNS-inblandning, eftersom ALCL hos vuxna sällan påverkar CNS.

om du bestämmer att patienten har anaplastiskt stort t/nullcellslymfom, vilka behandlingar ska du initiera omedelbart?,

När diagnosen ALCL är slutgiltigt fastställd bör patienterna inleda kemoterapi, såvida de inte har comorbiditeter som utesluter administrering av kemoterapi.

om patienterna är mycket symptomatiska, kan kortikosteroider såsom prednison eller dexametason initieras i intervallet mellan den diagnostiska biopsin och mottagandet av resultaten., Innan kortikosteroider i denna inställning läkaren måste vara säker på att tillräckligt med vävnad erhölls för patologen att utföra alla nödvändiga tester för att fastställa diagnosen, eftersom kortikosteroider kan skymma resultaten av en framtida biopsi om den initiala biopsi inte gav tillräckligt med material för att fastställa en diagnos.

om patienten har tecken på aktivt tumörlyssyndrom ska de hydratiseras och initieras på allopurinol. I sällsynta fall kan rasburikas vara nödvändigt om urinsyra är mycket hög., En allmän riktlinje skulle vara att överväga rasburikas om den initiala urinsyran är över 10 eller om det finns tecken på urinsyrainducerad nefropati, såsom en annars oförklarlig ökning av kreatinin i närvaro av hyperurikemi.

mer definitiva terapier?

Initial terapi

T-celllymfom är sällsynta sjukdomar och de flesta behandlingsparadigmer extrapoleras från de vanligaste aggressiva B-celllymfomerna. Patienter bör uppmuntras att delta i väl utformade kliniska prövningar om sådana finns tillgängliga.,

utanför en klinisk prövning behandlas de flesta patienter med antracyklinbaserad kemoterapi. CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) ges var tredje vecka i sex cykler är den vanligaste regimen. CHOP kan ges varannan vecka, men det finns inga slutgiltiga bevis för att detta schema förbättrar behandlingsresultatet i ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

En retrospektiv analys av en tysk studie av aggressiva lymfom, inklusive ALCL, föreslås att tillägg av etoposid att HUGGA (CHOEP) kan förbättra resultatet hos patienter under 60 års ålder med en normal LDH. Det är rimligt att använda CHOEP i denna patientpopulation, även om resultaten inte har bekräftats i en randomiserad, prospektiv studie och motsägs av en andra tysk studie som inte visar någon fördel för MegaCHOEP.,

patienter med lokaliserad Stadium i eller II-sjukdom bör övervägas för involverad fältradioterapi efter sex cykler av antracyklinbaserad (CHOP eller CHOEP) kemoterapi. Förkortad kemoterapi (tre cykler) följt av strålbehandling har inte validerats i tidigt stadium sjukdom hur ett sådant tillvägagångssätt har utvärderats i diffus stor B-cellslymfom. Således föredras sex cykler av kemoterapi före strålbehandling.,

patienter med primär kutan ALCL kan ofta behandlas med lokal strålbehandling, eller i närvaro av multifokal kutan sjukdom, enstaka läkemedel såsom Oralt metotrexat. Aggressiv multiagent kemoterapi är sällan nödvändig och försiktighet måste iakttas för att inte över behandla dessa patienter.

eftergiftsterapi

om en patient uppnår en initial remission, är beslutet om efterföljande behandling beroende av ALK-status och det internationella prognostiska indexet (IPI). Patienter med ALK-positiv ALCL som går in i en fullständig remission observeras vanligtvis., Patienter med ALK-negativ ALCL som går in i en fullständig remission (CR) med initial behandling bör stratifieras av IPI. De med IPI på 0 eller 1 erbjuds i allmänhet inte transplantation i första remission, medan patienter med IPI på 2 eller högre bör övervägas för autolog transplantation i första remission. Patienter som uppnår partiell remission (PR) med initial behandling bör övervägas för bärgningsbehandling.,

recidiv/refraktär sjukdom

oavsett ALK status, patienter som misslyckas med att uppnå en initial CR, eller som återfall efter en initial CR, kräver bärgning terapi om deras medicinska tillstånd annars tillåter. Som med upfront behandling bör patienter erbjudas deltagande i väl utformade kliniska prövningar, eftersom den optimala behandlingen i denna inställning förblir odefinierad.,

det enda läkemedel som specifikt godkänts av FDA för behandling av återfall / refraktärt perifert T-cellslymfom (PTCL) är antifolatpralatrexat, som har en svarsfrekvens på 27%, Med en medianduration av svar på drygt 9 månader. Hos patienter med adekvat prestationsstatus och hematologisk reserv bör dock kombinationsbehandling övervägas före behandling med enstaka läkemedel.,

gemcitabin är ett särskilt aktivt läkemedel i T-celllymfom i allmänhet och kombineras ofta med platinamedel (alltmer oxaliplatin men historiskt cisplatin) med eller utan kortikosteroider. Andra traditionella lymfom salvage regimer såsom Is (ifosfamid, karboplatin, etoposid) och DHAP (dexametason, cytarabin, cisplatin) används också.

patienter som har misslyckats med en tidigare autolog transplantation som därefter remitteras bör erbjudas allogen transplantation om de är lämpliga kandidater och en donator finns tillgänglig., Patienter som inte genomgått autolog transplantation i första remission, och som därefter går in i en fullständig remission, bör erbjudas autolog transplantation, även om uppgifterna är motstridiga om huruvida autolog transplantation är fördelaktig i denna inställning.

allogen transplantation kan vara att föredra för patienter som inte uppnår CR med bärgningsterapi, även om de inte har genomgått en tidigare autolog transplantation., Transplantation av något slag är mindre effektiv vid inställning av eldfast sjukdom och bör i allmänhet inte erbjudas om en patient inte svarar på bärgning av kemoterapi.

ett antal läkemedel studeras för närvarande eller har studerats i recidiverande / refraktära PTCL. Dessa inkluderar histon deacetylase hämmare romidepsin och belinostat, fusion protein denileukin diftitox, anti-CD52-antikropp alemtuzumab, och anti-CD4-antikropp zanolimumab. Ingen är dock ännu godkänd av FDA för denna indikation., En lovande terapi för återfall / refraktär ALCL är den humaniserade Anti-CD30 antikropp-tubulinhämmaren konjugat brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin har en mycket hög svarsfrekvens i återfall/refraktär ALCL och övervägs för FDA-godkännande. Specifika hämmare av ALK-proteinet är också under utveckling och en, crizotinib, har visat löfte hos ett mycket litet antal patienter med ALK-positiv ALCL.

vilka andra terapier är till hjälp för att minska komplikationer?,

Pegfilgrastim eller filgrastim är användbara hos de flesta patienter som får kombinationskemoterapi för att minska risken för febril neutropeni.

patienter med hög sjukdomsbörda eller förhöjd urinsyra bör initieras på allopurinol under de första 10 till 14 dagarna av den första kemoterapicykeln och bör övervakas för tumörlyssyndrom.

sällan kan Rasburikas vara nödvändigt om patienten har svårt spontant eller behandlingsinducerat tumörlyssyndrom.

patienter som får pralatrexat behöver folsyra och vitamin B12-tillskott.,

patienter som får trimetoprim / sulfametoxazol eller probenecid samtidigt med pralatrexat kan ha en ökad risk för pralatrexatinducerad toxicitet och bör därför övervakas.

vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?

ALCL är potentiellt en härdbar sjukdom. Prognosen är beroende av ALK status och IPI betyg. Total överlevnad (OS) för alla patienter med ALK-positiv ALCL är 70 till 90% vid 5 år, med en felfri överlevnad (FFS) på cirka 60%.,

5 år OS och FFS med ALK-positiv ALCL och en IPI betyg av 0 eller 1 är 90% och 80 procent, men endast 33% respektive 25% med en IPI betyg 4 eller 5. Fem år OS och FFS är 49% och 36% för alla patienter med ALK-negativa ALCL. Substratifying inom ALK-negativ ALCL har patienter med IPI-poäng på 0 eller 1 ett 5-årigt OS och FFS på 74% respektive 62%, medan båda värdena endast är 13% med ett IPI-poäng på 4 eller 5.,/p>