KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Linaclotide je strukturálně příbuzný lidské guanylin a uroguanylin a funkce jako guanylátcyklázy-C (GC-C) agonista. Jak linaklotid, tak jeho aktivní metabolit se váží na GC-C a působí lokálně na luminální povrch střevního epitelu. Aktivace GC-C vede ke zvýšení intracelulárních i extracelulárních koncentrací cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP)., Zvýšení intracelulární cGMP stimuluje sekreci chloridu a bikarbonátu do střevního lumen, a to především prostřednictvím aktivace cystická fibróza transmembránový vodivost regulátor (CFTR) iontového kanálu, což vede ke zvýšené střevní tekutiny a zrychlil průjezd. U zvířecích modelů bylo prokázáno, že linaklotid urychluje průchod GI a snižuje střevní bolest.
u zvířecího modelu viscerální bolesti linaclotide snížil kontrakci břišního svalu a snížil aktivitu nervů snímajících bolest zvýšením extracelulárního cGMP.,
Farmakodynamika
Účinek Potravy,
LINZESS ihned po vysoce tučné snídani za následek volnější stoličky a vyšší frekvence stolice oproti užití nalačno . V klinických studiích byl přípravek LINZESS podáván na prázdný žaludek nejméně 30 minut před snídaní.
farmakokinetika
absorpce
LINZESS je minimálně absorbován se zanedbatelnou systémovou dostupností po perorálním podání., Koncentrace linaklotidu a jeho aktivního metabolitu v plazmě jsou pod hranicí kvantity po podání perorálních dávek 145 mcg nebo 290 mcg. Proto nelze vypočítat standardní farmakokinetické parametry, jako je plocha pod křivkou (AUC), maximální koncentrace (Cmax) a poločas (t½).
Účinek Potravy,
Ani linaclotide, ani jeho aktivní metabolit byly detekovány v plazmě po podání LINZESS 290 mcg jednou denně po dobu 7 dní, a to jak v non-fed a fed stavu u zdravých jedinců.,
Distribuce
Vzhledem k tomu, že linaclotide plazmatické koncentrace následující doporučené perorální dávky nejsou měřitelné, linaclotide se neočekává, že bude distribuován do tkání, aby se žádné klinicky významné míře.
eliminace
metabolismus
Linaklotid je metabolizován v gastrointestinálním traktu na jeho hlavní, aktivní metabolit ztrátou terminální tyrosinové skupiny. Jak linaklotid, tak metabolit jsou proteolyticky degradovány ve střevním lumenu na menší peptidy a přirozeně se vyskytující aminokyseliny.,
Vylučování
Aktivní peptid oživení ve vzorcích stolice, fed a postil zdravých subjektů po podání LINZESS 290 mcg jednou denně po dobu sedmi dnů v průměru o 5% (nalačno) a o 3% (fed), a to vše jako aktivní metabolit.,
Specifické Populace
Poškození Ledvin A Jater
Ledvin nebo jater není očekává, že vliv na clearance linaclotide nebo aktivní metabolit, protože linaclotide metabolismus se vyskytuje v gastrointestinálním traktu a plazmě nejsou měřitelné v plazmě po podání doporučené dávkování.
studie lékových interakcí
s přípravkem LINZESS nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí. Systémové expozice léčiva a aktivního metabolitu jsou po perorálním podání zanedbatelné.,
Linaklotid interaguje s enzymovým systémem cytochromu P450 na základě výsledků studií in vitro. Kromě toho linaklotid neinteraguje s běžnými efluxními a absorpčními transportéry (včetně transportéru eflux P-glykoproteinu (P-gp)). Na základě těchto údajů in vitro se nepředpokládají žádné lékové interakce prostřednictvím modulace enzymů CYP nebo běžných transportérů.,
Klinické Studie
Syndrom Dráždivého Tračníku Se Zácpou (IBS-C)
účinnost LINZESS pro řízení příznaky IBS-C byla stanovena ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných, multicentrických studiích u dospělých pacientů (Studie 1 a 2). Celkem 800 pacientů ve Studii 1 a 804 pacientů ve Studii 2 léčeni LINZESS 290 mikrogramů nebo placebem jednou denně a byla hodnocena účinnost., Všichni pacienti se setkal Řím II kritéria pro IBS a bylo požadováno, během 2-týdenní referenční období, aby splňovaly následující kritéria:
- střední bolest břicha skóre alespoň 3 na 0-pro-10-point numeric rating scale
- méně než 3 úplné spontánní stolice (CSBMs) za týden a
- méně než nebo se rovná 5 SBMs za týden.,
zkušební návrhy byly totožné prostřednictvím prvních 12 týdnů, a poté se lišily pouze v tom, že Trial 1 v ceně 4-týdenní randomizované odstoupení od smlouvy (RW) období, a Soud 2 pokračovala 14 další týdny (celkem 26 týdnů) dvojitě zaslepené léčby. Během studií byli pacienti dovoleno, aby i nadále stabilní dávky hromadné projímadla nebo přípravky na změkčení stolice, ale nesměli vzít projímadla, bismutu, prokinetika, nebo jiné léky k léčbě IBS-C nebo chronická zácpa.
účinnost přípravku LINZESS byla hodnocena pomocí analýz celkové odpovědi a změn-z koncových bodů vazelíny., Výsledky pro koncové body byly založeny na informacích poskytovaných denně pacienty v denících.
4 primární účinnosti odpovídač koncové body byly na základě pacienta, že týdenní odpovídač buď pro alespoň 9 z prvních 12 týdnů léčby nebo alespoň 6 z prvních 12 týdnů léčby. Pro 9 z 12 týdnů v kombinaci primární odpovídač koncový bod, pacient musel mít alespoň 30% snížení od výchozí hodnoty v mysli bolest břicha, nejméně 3 CSBMs a navýšení alespoň o 1 CSBM od výchozího stavu, všechny ve stejném týdnu, po dobu nejméně 9 z prvních 12 týdnů léčby., Každá ze 2 složek 9 z 12 týdnů kombinovaného cílového bodu odpovědi, bolesti břicha a CSBMs, byl také primárním koncovým bodem.
Pro 6 out of 12 týdnů v kombinaci primární odpovídač koncový bod, pacient musel mít alespoň 30% snížení od výchozí hodnoty v mysli bolest břicha a navýšení alespoň o 1 CSBM od výchozího stavu, všechny ve stejném týdnu, po dobu nejméně 6 z prvních 12 týdnů léčby. Aby byli pacienti považováni za respondenta pro tuto analýzu, nemuseli mít alespoň 3 CSBMs týdně.,
výsledky účinnosti pro 9 z 12 týdnů a 6 z 12 týdnů odpovídajících koncových bodů jsou uvedeny v tabulkách 3 a 4. V obou studiích byl podíl pacientů, kteří odpovídali na LINZESS 290 mcg, statisticky významně vyšší než u placeba.,
Tabulka 3: Účinnost podíly ve Dvou Placebem kontrolovaných IBS-C Hodnocení: Alespoň 9 z 12 Týdnů
Tabulka 4: Účinnost podíly ve Dvou Placebem kontrolovaných IBS-C Hodnocení: Alespoň 6 z 12 Týdnů
V každé studii, zlepšení od výchozích hodnot v bolest břicha a CSBM četností byl pozorován během prvních 12 týdnů léčby obdobích. Pro změnu od výchozí hodnoty v 11bodové stupnici bolesti břicha se LINZESS 290 mcg začal v prvním týdnu oddělovat od placeba. Maximální účinky byly pozorovány v týdnech 6 -9 a byly udržovány až do konce studie., Průměrný léčebný rozdíl oproti placebu ve 12. týdnu byl v obou studiích (s použitím 11bodové stupnice) snížením skóre bolesti přibližně o 1, 0 bodu. Maximální účinek na CSBM frekvence došlo během prvního týdne, a pro změnu od výchozího stavu ve CSBM frekvence ve 12. týdnu, rozdíl mezi placebem a LINZESS byla přibližně 1,5 CSBMs týdně v obou studiích.,
V každé studii, kromě zlepšení v bolest břicha a CSBM frekvence během prvních 12 týdnů léčby, zlepšení bylo pozorováno v následujícím když LINZESS byl ve srovnání s placebem: SBM frekvence , konzistence stolice , a množství namáhání s pohyby střev .
Během 4-týdenní randomizované odstoupení v Trial 1, pacientů, kteří dostávali LINZESS během 12-týdenního léčebného období byli re-randomizováni do skupiny s placebem nebo continuetreatment na LINZESS 290 mcg., U pacientů léčených LINZESSEM, kteří byli znovu randomizováni do placeba, se frekvence CSBM a závažnost bolesti břicha během 1 týdne vrátily k výchozí hodnotě a nevedly ke zhoršení ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti, kteří pokračovali v léčbě přípravkem LINZESS, si udržovali odpověď na léčbu v průběhu dalších 4 týdnů. Pacienti na placebu, kteří byly přiděleny k LINZESS zvýšení CSBM frekvence a snížení bolest břicha úrovní, které byly podobné úrovně pozorované u pacientů užívajících LINZESS během léčebného období.,
Chronické Idiopatické Zácpy (CIC)
účinnost LINZESS pro řízení příznaky CIC byla stanovena ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných, multicentrických klinických studiích u dospělých pacientů (Studie 3 a 4). Celkem 642 pacientů ve Studii 3 a 630 pacientů ve Studii 4 léčeni LINZESS 145 g, 290 mikrogramů nebo placebem jednou denně a byla hodnocena účinnost. Všichni pacienti splnili upravená kritéria Řím II pro funkční zácpu., Modifikované Řím II kritéria byla méně než 3 Spontánní Pohyby Střev (SBMs) za týden a 1 z následujících příznaků po dobu nejméně 12 týdnů, které nemusí být následné, během posledních 12 měsíců:
- Namáhání při vyšší než 25% stolic
- Hrbolatá, nebo tvrdé stolice v průběhu více než 25% stolic
- Pocit neúplného vyprázdnění během více než 25% stolice
Pacienti byli také musí mít méně než 3 CSBMs za týden a méně než nebo rovno 6 SBMs za týden při 2-týdenní základní období., Pacienti byli vyloučeni, pokud splnili kritéria pro IBS-C nebo měli fekální impakci, která vyžadovala léčbu v pohotovosti.
zkušební návrhy byly během prvních 12 týdnů totožné. Trial 3 také zahrnoval další 4-týdenní randomizované odnětí (RW) období. Během studií byli pacienti dovoleno, aby i nadále stabilní dávky hromadné projímadla nebo přípravky na změkčení stolice, ale nesměli vzít projímadla, bismutu, prokinetika, nebo jiné léky k léčbě chronické zácpy.
účinnost přípravku LINZESS byla hodnocena pomocí analýzy odpovědí a změn od výchozích koncových bodů., Výsledky pro koncové body byly založeny na informacích poskytovaných denně pacienty v denících.
CSBM odpovídač v CIC studiích byl definován jako pacient, který měl minimálně 3 CSBMs a navýšení alespoň o 1 CSBM od výchozí hodnoty v daném týdnu alespoň 9 týdnů z 12týdenního období léčby. Míra odezvy CSBM je uvedena v tabulce 5. Během jednotlivých dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích, LINZESS 290 mcg ne důsledně nabízejí další klinicky významný léčebný přínos oproti placebo, než že pozoroval s LINZESS 145 mcg dávky., Proto je doporučená dávka 145 mcg. Pouze údaje o schválené dávce 145 mcg přípravku LINZESS jsou uvedeny v tabulce 5.
Ve Studiích 3 a 4, podíl pacientů, kteří byli CSBM respondentů byla statisticky významně vyšší u LINZESS 145 mcg dávky, než s placebem.
Tabulka 5: Účinnost podíly ve Dvou Placebem kontrolovaných CIC Hodnocení: Alespoň 9 z 12 Týdnů
CSBM frekvence dosáhla maximální úrovně během týdne 1 a byla také prokázána po dobu 12 týdnů léčby ve Studii 3 a studie 4., Pro střední změnu oproti výchozí hodnotě ve frekvenci CSBM ve 12. týdnu byl rozdíl mezi placebem a LINZESS přibližně 1, 5 CSBMs.
V průměru, pacienti, kteří dostávali LINZESS přes 2 studie měli významně větší zlepšení ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo v frekvence stolice (CSBMs/týden a SBMs/týden), a konzistence stolice (měřeno BSFS).,
V každé studii, kromě zlepšení v CSBM frekvence během prvních 12 týdnů léčby, zlepšení bylo pozorováno v každé z následujících kdy LINZESS byl ve srovnání s placebem: SBM frekvence , konzistence stolice , a množství namáhání s pohyby střev .
Během 4-týdenní randomizované odstoupení v Trial 3, pacientů, kteří dostávali LINZESS během 12-týdenního léčebného období byli re-randomizováni do skupiny s placebem nebo pokračovat v léčbě ve stejné dávce LINZESS přijata během období léčby., U pacientů léčených LINZESSEM, kteří byli znovu randomizováni do placeba, se frekvence CSBM a SBM během 1 týdne vrátila k výchozí hodnotě a nevedla ke zhoršení ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti, kteří pokračovali v léčbě přípravkem LINZESS, si udržovali odpověď na léčbu v průběhu dalších 4 týdnů. Pacienti na placebu, kteří byly přiděleny k LINZESS zvýšení CSBM a SBM frekvenční podobné úrovně pozorované u pacientů užívajících LINZESS během léčebného období.,
72 mcg dávka LINZESS byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii u dospělých pacientů (Hodnocení 5). Celkem 1223 pacientů dostávalo léčbu přípravkem LINZESS 72 mcg nebo placebem jednou denně a bylo hodnoceno na účinnost. Všichni pacienti splnili modifikovaná kritéria Řím III pro funkční zácpu. Trial 5 byl totožný se zkouškami 3 a 4 během prvních 12 týdnů., Účinnost 72 mcg dávka byla hodnocena pomocí odpovídač analýzy, kde CSBM odpovídač byl definován jako pacient, který měl minimálně 3 CSBMs a navýšení alespoň o 1 CSBM od výchozí hodnoty v daném týdnu alespoň 9 týdnů z 12týdenního období léčby, který byl stejný jako ten, definovanými ve Studiích 3 a 4. Míra odpovědi na cílový bod odpovědi CSBM byla 13% u LINZESS 72 mcg a 5% u placeba. Rozdíl mezi LINZESS 72 mg a placebem byl 9% (95% CI: 4.8%, 12.5%).
samostatná analýza byla provedena pomocí alternativní definice odpovědi CSBM., V rámci této analýzy se CSBM odpovídač byl definován jako pacient, který měl minimálně 3 CSBMs a navýšení alespoň o 1 CSBM od výchozí hodnoty v daném týdnu alespoň 9 týdnů z 12week dobu léčby a minimálně 3 z posledních 4 týdnech léčby. Míra odezvy pro alternativní cílový bod odpovědi CSBM byla 12% pro LINZESS 72 mcg a 5% pro placebo. Rozdíl mezi LINZESS 72 mg a placebem byl 8% (95% CI: 3.9%, 11.5%).