Generelt
Muskarine receptorer, der reagerer på den naturlige ligand acetylcholin er et udbredt væv, distribution og er involveret i kontrol af mange centrale og perifere fysiologiske reaktioner, samt at det er en stor narkotika mål i menneskelige sygdomme. Det har været kendt i nogen tid, at denne familie af G-proteinkoblede receptorer består af fem medlemmer betegnet M1-M5 . Genfamilien som helhed viser 26.,3% samlet aminosyreidentitet, hvor variationen mellem receptorundertyperne ses stort set inden for de intracellulære sløjfer. Den tredje intracellulære sløjfe er særlig variabel, hvilket kun viser 2, 7% identitet mellem receptoren sammenlignet med et gennemsnit på 66% identitet fundet i de konserverede transmembrane domæner. Klassisk er disse receptorer opdelt i to brede grupper baseret på deres primære koblingseffektivitet til G-proteiner., Derfor, M2 og M4-muskarine receptorer er i stand til at par til pertusiss-toksin følsomme Gi/o-proteiner, og M1, M3, M5-muskarine receptorer par til Gq/11-proteiner . Det er imidlertid klart, at muscarinreceptorfamilien kan parre sig til en lang række forskellige signalveje, hvoraf nogle er medieret af G-proteiner og andre, der er g-protein-uafhængige .
Muskarine receptorer farmakologi
orthosteric bindende lomme af muskarine receptor familie er meget bevaret, hvilket gør udviklingen af subtype-specifikke agonister og antagonister meget vanskeligt., Tabel 1 viser bindingsaffiniteterne hos nogle af de mest anvendte muscarinreceptorligander og understreger det beskedne omfang af subtypespecificitet af disse midler. I tilfælde af pirenzepine, for eksempel, denne antagonist har en 44-fold selektivitet for M1-muskarine receptorer over M2 , men kun en 17.9 og 3,5 fold selektivitet for M3 og M4-muskarine receptor-undertyper hhv . Tilsvarende har darifenacin, der i vid udstrækning betragtes som M3 selektiv og er godkendt til klinisk anvendelse til behandling af overaktiv blære selectivity 10 gange selektivitet over M1/M4/M5 receptorer .,
Forsøg på at generere nye muskarine ligander har for nylig fokus på udvikling af allosteriske tilsynsmyndigheder, der fungerer på ikke-bevarede steder, og derfor tilbyder udsigten til subtype selektivitet . Ved at målrette allosteriske steder af muscarinreceptorer, indeholdt på de ekstracellulære sløjfer og ekstracellulære regioner af transmembrane helices , er allosteriske modulatorer i stand til at regulere bindingsaffiniteten af ligander på det ortosteriske sted., For eksempel øges affiniteten af acetylcholin ved M4-muscarinreceptoren i nærvær af den allosteriske modulator thiochrome, men affiniteten af acetylcholin for de andre muscarinreceptorundertyper påvirkes ikke . Derudover er der også rapporteret subtype-selektive agonister, der binder til og aktiverer receptoren via bindingsdomæner, der er forskellige fra det ortosteriske bindingssted. Disse omfatter de stærkt M1-selektive allosteriske agonister AC-42 og TBPB ., Disse nye agonister har et betydeligt terapeutisk potentiale, men hvordan deres signalegenskaber sammenlignes med ortosterisk virkende midler begynder først at blive undersøgt .
den potentielle terapeutiske fordel ved allosteriske modulatorer / agonister er således, at de viser subtypeselektivitet på en måde, der ikke er opnåelig med ortosteriske ligander. Derudover vil de allosteriske modulatorer, der virker ved at regulere affiniteten af den naturlige ligand, have potentialet til kun at være aktive, når og hvor acetylcholin er til stede og derfor reducere potentielle bivirkninger .,
Muskarine receptorer fysiologiske rolle
Den rolle af muskarine receptorer i sammentrækning af glat muskulatur, især af luftvejene, ileum, iris og blære, betragtes som en klassisk muskarine svar medieret primært af M3-muskarine receptorer udtrykt på den glatte muskelceller . Co-udtrykt med M3-muskarine receptorer på glat muskulatur, er en ofte større befolkning af M2-muskarine receptorer, som synes at spille en meget mindre rolle i den glatte muskulatur kontraktile respons ., I modsætning hertil har M2-muscarinreceptorer udtrykt i hjertet en dybtgående rolle i kontrollen af hjertemyocytkontraktion . Her reducerer frigivelsen af acetylcholin fra vagale parasympatiske neuroner hjertebanken næsten udelukkende ved at virke ved M2-muscarinreceptorer . Eksokrin sekretion, især af spyt, og som vist for nylig, insulin, medieres primært af M3-muscarine receptorer med en mindre rolle, som M1-receptorer spiller, især i frelse .,
genereringen af transgene muscarinreceptor knockout-mus, hvor M1-M5-gener er blevet ablateret, har afsløret adskillige nye muscarinreceptorfunktioner . Muscarine receptor knockout mus er levedygtige og frugtbare uden større fysiologiske defekter, hvilket tillader undersøgelsen af disse receptors fysiologiske rolle i voksne mus in vivo. Særligt spændende har været de mange adfærdsmæssige og neurologiske fænotyper observeret, hvilket afslører den vigtige neuromodulerende rolle, som denne receptorfamilie spiller., M1-muscarine receptor knockout mus demonstrerer en markant stigning i lokomotorisk aktivitet , som er blevet foreslået at påvirke hukommelse og læring og kan give en model for indlæringsunderskud under forhold som opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse . Yderligere lokomotoriske fænotyper observeres hos M4-muscarine receptor knockout dyr, hvor denne receptorundertype antages at formidle en hæmmende påvirkning på striatal dopamin-medieret lokomotorisk aktivitet ., M2-muskarine receptorer udtrykt i thermo-regulering centre i hypothalamus er tilbøjelige til at blive involveret i regulering af kroppens temperatur , der henviser til, at M3-muskarine receptorer er blevet rapporteret til at modulere appetit ved forordning af melanin-koncentrere hormon (MCH) neuronerne i hypothalamus fodring center .,
Muskarine receptorer som narkotika mål
I overensstemmelse med en større forståelse af neuromodulatory rolle af muskarine receptorer, er der kommet et større fokus på muligheden for, at denne receptor familien kan være effektive terapeutiske mål i en række neurologiske og psykiatriske sygdomme . Historisk set har dette fokus har især drejet sig om Alzheimers sygdom, som er forbundet med et tab af kolinerge innervation i den cerebrale cortex og hippocampus, og er i øjeblikket behandles ved at øge kolinerge transmission via farmakologisk hæmning af cholinesterase aktivitet., Mens denne behandling i mange år blev antaget at have sine gavnlige virkninger ved stimulering af M1-muscarinreceptorundertypen , har arbejdet med M1-receptor knockout-mus antydet, at denne receptorundertype muligvis ikke spiller en så vigtig rolle i kognition som tidligere antaget . Således er nye anti-Al .heimer – lægemidler, der er målrettet mod andre muscarinreceptorundertyper, såsom M2 -, M4-og M5-muscarinreceptorer, nu under mere intens overvejelse., Interessant nok har muscarinreceptormodulering af dopaminerg transmission givet impulsen til udviklingen af muscarinreceptorligander til behandling af Ski .ofreni og Parkinsons sygdom . I begge tilfælde har fokus været på M1-og M4-muscarinreceptorerne, hvor det er blevet indikeret, at agonister til disse receptorer kan være gavnlige ved Ski .ofreni, og antagonister sandsynligvis vil være til gavn for Parkinsons sygdom.,
ud over det terapeutiske potentiale for at målrette specifikke muskarine receptorer i CNS sygdomme er der stadig betydelige terapeutiske potentiale i udvikling af muskarine ligander til de mere klassiske muskarine-centreret sygdommen mål. For eksempel, i tilfælde af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og astma, der er i øjeblikket behandlet med non-selektive muskarine antagonister ipratropium og tiotropium , der kan være vigtig klinisk fordel stammer fra udvikling af selektive M2 og M3-muskarine receptor ligander., Tilsvarende ville forbedret selektivitet af muscarinreceptorligander i overaktiv blære bidrage til at reducere uønskede bivirkninger . Tabel 2 (tilpasset fra ref) indeholder en liste over de potentielle terapeutiske anvendelser af forbindelser, der specifikt er målrettet mod muscarinreceptorsubtyper.
