Antigen-Præsenterende Celler: Potentiale Bevist und Nye Spillere i Immun Terapi

immunsystemet er permanent konfronteret med muterede og selv-, bakterie-, og tumor-udledt neoantigens – såvel som andre, “ukendt” antigener – og er nødt til at skelne mellem selv eller nonself., Disse antigene molekyler (proteiner eller lipid-baseret) skal være phagocytosed, forarbejdede og/eller præsenteret i de respektive major histocompatibility complex (MHC) molekyler på celleoverfladen i genkendelig form til at træne immunceller, som effektor T-celler, hvilket fører til deres specifikke aktivering. Disse “undervisere” er såkaldt antigen-præsenterende celler (Apc), som kan opdeles i faglige (fx, dendritiske celler , B-celler og makrofager) og ikke-erhvervsmæssige Mandskabsvogne (fx, fibroblaster og leverceller)., Mens alle kerneholdige celler kan præsentere peptid fragmenter af endogene proteiner ved hjælp af MHC klasse i vejen, og vise dem på den overflade, CD8+ cytotoksiske T-lymfocytter , kun professionel Mandskabsvogne som DCs, makrofager og B-celler er karakteriseret ved evnen til at præsentere eksogene antigener ved hjælp af MHC klasse II molekyler og præsentere dem på MHC klasse II-molekyler til at CD4+ T-hjælper-celler (TH-celler), sammen med de nødvendige costimulatory molekyler, som CD86 og CD83 molekyler ., Derfor er den største forskel mellem professionelle og ikke-professionelle APC ‘er fraværet af MHC klasse II og costimulerende molekyler på ikke-professionelle APC’ er. For nylig, blev det beskrevet, at de tre vigtigste granulocyt delmængder (neutrofile, eosinofile og basofile) synes også at være i stand til at præsentere eksogene antigener til naive TH celler via MHC klasse II-molekyler, som har ført til forslaget om, at de skal henvises til som Mandskabsvogne .,

det er Kun professionelle Mandskabsvogne give alle tre signaler (antigen præsentation via MHC molekyler, udtryk for costimulatory molekyler, og cytokin/chemokine sekretion), som bruges til at træne og aktivere T-celler til at genkende, ødelægge, eller tolerere celler, der bærer disse antigener, og dermed til at styre virale infektioner eller cancer celle vækst . Makrofager og DCs internaliserer patogener og cellulært affald ved fagocytose, mens B-celler bruger B-cellereceptoren til antigenoptagelse., Antigener præsenteres for T-celler sammen med de krævede costimulerende molekyler for at blive aktiveret, få “licenseret” til at formidle deres (hjælper eller cytotoksiske) funktion og producere hukommelsesceller.

DCs er mest effektive til at præsentere tumor-og virale antigener af intracellulær oprindelse, fordi de har evnen til at “krydse-præsentere” antigener ., En række af DC undertyper i forskellige organer med forskellige phenotypical og funktionelle egenskaber medierende sårheling, proinflammation, eller anti-infektiøse eller antitumor angreb blev beskrevet, og de kan bruges til immun profilering for at overvåge graden af aktivering eller undertrykkelse af immunsystemet . Plasmacytoid eller specielle tolerogene DCs regulerer reaktioner fra de medfødte og adaptive immunceller og bidrager til at undgå autoimmune reaktioner .,

DC-baserede behandlinger er blevet anvendt i næsten tre årtier og er hidtil blevet testet oftest hos patienter med malignt melanom, prostatacancer, malignt gliom eller nyrecellecancer . DCs blev også anvendt i kombination med cytokin-inducerede dræberceller til behandling af gastrointestinale tumorer, lungekræft og brystkræft samt hæmatologiske maligniteter . Deres kliniske effektivitet blev markant forøget, efter at metoder til generation, dyrkning og manipulation for at udnytte det immunaktiverende potentiale af DCs var blevet forbedret ., Protokollerne blev væsentligt forbedret med hensyn til optimering og standardisering for at øge celleudbyttet, reduktion af kulturtid, differentieringsprocessen og antigenbelastning. For nylig, blev det beskrevet, at en omlægning af monocytter med lentiviral vektorer udtrykker granulocyt-macrophage koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), interferon (IFN)-α, interleukin (IL)-4, og antigener vil føre til modning af DCs og induktion af autokrin og paracrine immunsystemets virkning mod virus – eller leukæmi-associerede antigener .,

en specialitet af myeloide leukæmiske Blaster er deres evne til at differentiere til “leukæmiafledt DCs” . Disse DCs kan enten genereres e.vivo eller bruges til adoptivoverførsel til patienter med leukæmi. Alternativt kan blaster i kroppen omdannes til leukæmiafledt DCs efter behandling med godkendte lægemidler. Denne strategi er vellykket uafhængig af patienternes leukæmiske subtype, mutation, MHC-ekspression eller transplantationsstatus.

makrofager, afledt af de samme stamceller som DCs, udtrykker MHC klasse II og costimulerende molekyler efter aktivering af IFN-y., De cirkulerer også i blodet og går ind i steder med infektioner eller vævsskade og har vist sig at være involveret i krydspræsentation af antigener . Makrofager kan være genereret til in vitro-fra monocytter eller CD34 progenitor celler i overværelse af cytokiner, såsom M-CSF og GM-CSF, men en stor heterogenitet i oprindelse og væv-specifikke funktioner, der blev fundet, hvilket gør standardisering af protokoller mere vanskeligt., Protokoller til generering af APC ‘ er og makrofager som hyldeprodukter fra inducerede pluripotente stamceller undersøges, og de åbner muligvis et nyt felt til generering og design af makrofager i stor skala, der skal bruges til kliniske studier .

for At overvinde grænser til produktion af konventionelle Apc – især for kræftpatienter, hvor funktionaliteten af både pansrede Mandskabsvogne og effektor celler er nedsat – alternative strategier, der er omfattet af undersøgelsen., Manipuleret MHC klasse i-mangelfuld K562 celler eller paramagnetiske nanoparticle-baserede kunstige (a) Mandskabsvogne blev designet til at optimere og styre T-celle signaler, der kræves for aktivering, ekspansion, og costimulation via human leukocyte antigen-begrænset peptide kompleks og costimulatory signaler . Disse værktøjer gør genereringen af APC ‘ er omkostningseffektiv, meget reproducerbar og skalerbar, og genererede T-celleprodukter vil være i stand til at generere potente og holdbare reaktioner hos behandlede patienter ., Interessant nok blev genetisk modificerede k562-baserede AAPC ‘ er for nylig brugt som en uudtømmelig kilde til CD19-rettet kimærantigenreceptor (CAR) T-celleudvidelse og derved åbnet nye områder af APC-applikation . Denne tilgang blev fundet at være mindre tilbøjelige til at variation i BIL T-celle ekspansion end en standard perle-baseret tilgang, og det resulterede i BIL T-celler med potente antitumor svar i prækliniske modeller af akut lymfoblastær leukæmi og B-celle lymfom.

viden om APCs ‘ biologi, deres funktion og regulering og deres rolle i en patologisk sammenhæng (f. eks., i løbet af infektion, allergi, autoimmunitet, transplantation afvisning, eller tumor immunologiske processer) er uundværlig, når man bruger Mandskabsvogne til kliniske formål.,nd produktion under GMP (Good Manufacturing Practice) forhold ;

Vores forståelse af de mekanismer, der er involveret i antigen-behandling og præsentation vil blive fører til en effektiv og holdbar cellulære og humorale immunrespons og vil bidrage til design af nye vaccinationsstrategier mod mikrobiel eller tumor mål, til forbedring af immunforsvaret overvågning, at blokering af APC-medieret “overactivation” af immunsystemet, og at udviklingen af attraktive og nyttige tilbehør til forbedring af den nye celle-baserede behandlinger.

Forfatter Kontakter

Artikel / Offentliggørelse Detaljer

Copyright / Stof Dosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheder er forbeholdt., Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengivet eller brugt i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden tilladelse skriftligt fra udgiveren.
lægemiddeldosering: forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddelvalg og dosering, der er angivet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på tidspunktet for offentliggørelsen., I betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringsbestemmelser og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for yderligere advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent ansat lægemiddel.
Disclaimer: de udsagn, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke for udgiverne og redaktørerne., Udseendet af annoncer eller / og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, påtegning eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fralægger sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.