Atorvastatin sammenlignet med simvastatin-baserede behandlinger i forvaltningen af alvorlige familiemæssige hyperlipidaemias

Abstrakt

Vi sammenlignet med atorvastatin simvastatin-baserede behandlinger i et prospektivt observationsstudie af 201 patienter med svær hyperlipidaemia., Atorvastatin 10 mg terapi blev erstattet af simvastatin 20 mg, 20 mg for 40 mg, 40 mg for simvastatin 40 mg plus harpiks og 80 mg for simvastatin-fibrat-harpiks terapi. Lipid-og sikkerhedsprofiler blev vurderet. Atorvastatin nedsatte total-kolesterol 31±11-40±14% vs 25±12-31±11%; LDL af 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18% og geometriske gennemsnit af triglycerider 29.3–37.3% vs. 16.6–24.8%, men reduceret HDL 11%±47% på 80 mg sammenlignet med 16%±34% stigning med simvastatin-baseret terapi. Target LDL <3, 5 mmol / l blev opnået oftere med atorvastatin (63% vs., 50%; p<0.001). Atorvastatin øgede det geometriske gennemsnitlige fibrinogen med 12-20% mod et fald på 0-6% med simvastatin (p≪0, 001). Bivirkninger blev observeret hos 10-36% af patienterne, inklusive et tilfælde af rhabdomyolyse, og 36% afbrød behandlingen. Disse data tyder på, at atorvastatin er mere effektivt end de nuværende simvastatinbaserede behandlinger til at nå behandlingsmål hos patienter med familiær hyperkolesterolæmi, men på bekostning af en mulig stigning i bivirkninger. Dette problem kræver yderligere undersøgelse i randomiserede kontrollerede forsøg.,

introduktion

behandlingen af genetiske hyperlipidæmier udgør et alvorligt problem inden for kardiovaskulær terapi. Mange patienter opnår ikke LDL <4, 5 mmol / l på nuværende behandlinger. Den seneste tilgængeligheden af atorvastatin, en ny hydroxy-methyl-glutaryl-coA reduktase inhibitor (statin) med mulighed for at sænke LDL, som er på 60%, og også sænke triglycerider, kan give et betydeligt antal af disse patienter for at opnå den ønskede terapeutiske mål af LDL <3.,5 mmol/l og triglycerider <1.7 mmol/l. Denne prospektive studie undersøgte effekten af atorvastatin yderligere reduktion af LDL hos patienter med svær hyperlipidaemias ved anvendelse af et stof regime, hvor atorvastatin erstattet de fire behandlinger, der almindeligvis anvendes i klinikken. Disse omfattede 20 mg simvastatin, 40 mg simvastatin, simvastatin 40 mg plus cholestyramin og tredobbelt behandling med simvastatin, fenofibrat og cholestyramin.

metoder

denne undersøgelse blev designet som en potentiel åben observationsstudie og modtog etisk godkendelse., Formatet er designet til at maksimere rekruttering.

patienter

vi rekrutterede 201 patienter med svær hyperlipidæmi, der ikke nåede et LDL-mål på 2, 5 mmol / l. patienter, der ikke var i stand til at tolerere tidligere statinbehandling, blev udelukket.

Studie-design

Patienter blev rekrutteret i fire grupper, baseret på deres nuværende dosis af simvastatin (20 eller 40 mg), og behovet for yderligere colestyramin (gruppe 3) eller yderligere fibrate og colestyramin terapi (gruppe 4). Alle patienter var på en NCEP fase II diæt, og overholdelse blev overvåget ved regelmæssig diætetisk gennemgang., Dette kan består <100 mg/dag af kolesterol, med <20% af den samlede kalorier som mættet fedt og >50% kulhydrat. Alkoholforbruget var <30 enheder / uge i alle tilfælde. En fuld lipidprofil blev opnået ved nuværende terapi, som havde været stabil i mindst 3 måneder. Patienter stoppede deres nuværende medicin i 4 uger for at tillade verifikation af baseline lipidprofiler på diætbehandling alene., Efter genundersøgelse blev de behandlet med atorvastatin 10-80 mg på en teoretisk matchet LDL-reduktionsprotokol. Hver gruppe af 50 patienter, der startede på nye behandlingsformer som følger: atorvastatin 10 mg for simvastatin 20 mg og 20 mg og 40 mg; atorvastatin 40 mg til simvastatin 40 mg-32 g colestyramin/ dag; og atorvastatin 80 mg for behandling med simvastatin 40 mg-fenofibrat 200 mg-colestyramin 32 g/dag. Efter 12 uger blev patienterne gennemgået, og fastende lipid-og sikkerhedsprofiler blev gentaget., Patienterne blev bedt om at rapportere deres vurdering af bivirkninger under undersøgelsen, efter at de var blevet orienteret om, at atorvastatin sandsynligvis ville være mere effektivt end deres nuværende behandling på trods af en lavere dosis af lægemidlet. Lipidparametre, fibrinogen og lipoprotein (A) blev opnået fra tidligere poster på 3-måneders tidspunkt efter initiering af simvastatin eller kombinationsterapier.

laboratorieundersøgelser

Total cholesterol og triglycerid blev målt på en vitros 950-analysator. HDL blev målt efter adskillelse af LDL-komponenter ved en anionisk vaskemiddelmetode (Sigma biokemisk)., Apolipoproteiner A1, A2, B, lipoprotein (A) og fibrinogen blev målt ved turbidimetrisk analyse på en Cobas Fara II-analysator. Sikkerhedsprofilen omfattede vurdering af leverfunktionstest: alanintransaminase (alat), gamma-glutamyltransferase (GGT) og muskelen .ymet kreatinkinase (CK).

dataanalyse

resultaterne blev analyseret ved parret studerendes t-test for normalt fordelte variabler i hele befolkningen. Variabler, der viser skæve distributioner, blev naturligt logaritmisk transformeret før analyse., Sammenligninger blev udført af signedilco .on underskrevet rang test for eventuelle variabler, der viste signifikant bias selv efter transformation. Som analysens detektionsgrænse for lipoprotein (a), 7,5 mg/dl, og høj-analysen varianserne er fælles ved disse lave niveauer, er det kun patienter med lipoprotein (a) resultater to gange detektionsgrænsen blev analyseret. Forskelle i opnåelse af mål blev vurderet ved analysis2-analyse med Yates ‘ korrektion.

resultater

demografi

rekruttering var 96% af patienterne identificeret som egnede. Patienterne i de fire grupper blev ligeledes alderen ved 54, 0-56, 0.12.,0 år og 50-56% var mænd i hver gruppe. De patienter, der består 56% med bestemte familiær hypercholesterolaemia (FH) baseret på tilstedeværelsen af autosomale dominerende historier af tidlig (<60 år), hjerte-kar-sygdom i familien og i nogle tilfælde, sener xanthomata og 16% med familiær kombineret hyperlipidaemia (BCB) bekræftes af tilstedeværelsen af hyperlipidaemia i andre familiemedlemmer. Resten havde alvorlige polygeniske hyperlipidaemier (>8 mmol/l), men havde ofte en familiehistorie med koronar hjertesygdom eller slagtilfælde før 70 år., Baselinekarakteristika for de undersøgte patienter er vist i tabel 1.

Drug terapi

Alle patienterne havde været i behandling med simvastatin, med 27,8%, der modtager 20 mg, 69.6% modtager 40 mg og 2,5% modtager 40 mg bd. Yderligere terapi med cholestyramin blev taget af 44% af patienterne, og 25% modtog yderligere mikroniseret fenofibrat 200 mg. Cholestyramin terapi blev taget på afhøring som 2,3 8 8 g poser / dag i modsætning til 4 8 8 g oprindeligt ordineret. Atorvastatin blev ordineret i doser på 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) og 80 mg (25%).,

lipider og apolipoproteiner

alle patienter vendte tilbage til inden for 5% af den oprindelige præsentation totalt kolesterol ved standsning af behandlingen. Atorvastatin var generelt veltolereret og effektivt i hver patientgruppe. Resultaterne af dens virkninger på lipidvariabler er vist i tabel 2. Atorvastatin nedsatte total-kolesterol 31±11-40±14% vs 25±12-31±11%; LDL af 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18%, og geometriske gennemsnit af triglycerider 29.3–37.3% versus 16.6–24.8% sammenlignet med simvastatin-baseret regimer., Atorvastatin var mere effektiv i de lavere doser end simvastatin-baserede regimer, men 80 mg var ikke signifikant bedre end simvastatin-fenofibrat-cholestyramin triple terapi. Ved 80 mg reducerede atorvastatin HDL signifikant med gennemsnitligt 11%. 47% med store variationer i individuel respons sammenlignet med en stigning på 16%. 34% med simvastatinbaserede terapier. Reduktion i HDL til at <70% oprindelige værdier blev noteret på 1,5% med atorvastatin terapi, sammenlignet med 0,7% med simvastatin regimer., Dette kan mindskes ved et skift i HDL-profilen mod HDL-2-partikler (Lp : A1), der indeholder apoA-1 alene ved alle doser atorvastatin. Virkningerne af atorvastatin på apolipoproteiner (apo)A1, A2 og B svarede ellers til dem på lipoproteinunderfraktioner.

en række indekser for vellykket biokemisk lipidkontrol blev evalueret og er beskrevet i tabel 3 og 4. Atorvastatin væsentligt forbedret indeks for en vellykket behandling, at LDL-mål <3.5 mmol/l og <2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Der blev ikke set nogen forskelle i HDL-mætningsindekset (HDL : apoA1-forholdet) ved en hvilken som helst dosis med begge lægemidler. Atorvastatin væsentligt forbedret, antallet af patienter, der opnåelse af LDL (23% vs. 10%), LDL : HDL (64% vs. 44%) og apoB : A1-forhold (71% vs. 42%) mål sammenlignet med simvastatin (p<0.001), som vist i Tabel 4.

andre risikofaktorer

biokemisk sikkerhedsprofil

resultaterne af den biokemiske sikkerhedsprofil er vist i tabel 2. Der sås en dosisproportional lille stigning i ALAT og CK med atorvastatin., Denne effekt var signifikant større end den, der blev set med simvastatin, og en signifikant stigning i forhold til baseline ved alle doser. I kun få tilfælde med simvastatin (6, 5%) eller atorvastatin (11%) blev alat-resultater hævet uden for referencegrænser (55 IE/l). Seks patienter (3%) havde alat-forhøjelser alvorlige nok (>165 IE/l) til at berettige reduktion af den anvendte dosis (fire) eller seponering af behandlingen (to). GGT blev signifikant hævet ved den højeste dosis af både simvastatin og højeste to doser atorvastatin., Ingen af tilfældene med alvorlig stigning i ALAT med terapi var forbundet med overskydende alkoholindtagelse (>30 enheder/uge). En patient udviklede en alvorlig stigning i CK på atorvastatin (vide infra).

bivirkningsprofil

incidensen og de vigtigste bivirkninger er anført i tabel 5. Der blev set en dosisproportional incidens af bivirkninger, og 36% af patienterne med angivne bivirkninger bad om at stoppe behandlingen med atorvastatin. Der var et overskud af gastrointestinale bivirkninger., Diarré blev noteret i 14 patienter, mens 10 patienter udviklede et erythematous udslæt, fem patienter, der hurtigt taget på i vægt (>3 kg) i løbet af den undersøgte periode, på trods kostråd, og otte led af fælles udgydelser og akut ledsmerter. Fire patienter rapporterede nedsat myalgi, og to havde færre hovedpine efter at have stoppet simvastatinbehandling.,

Alvorlige bivirkninger

En patient udviklede alvorlige myositis tæt på, rhabdomyolyse på 10 mg atorvastatin, med svære myoser og en betydelig CK højde (×50) uden tegn på myoglobinuria eller forværring af kreatinin. Denne begivenhed blev løst efter 4 uger af lægemidlet.

Diskussion

Patienter med svær hyperlipidaemias, og mange af dem har familiær hypercholesterolaemia eller familiær kombineret hyperlipidaemias har en dårlig prognose, som det er vanskeligt at opnå målet LDL-niveauer <3.,5 mmol/l ved primær forebyggelse eller <2, 5 mmol / l efter begivenheder eller operation med aktuelle terapier. Få undersøgelser har undersøgt brugen af atorvastatin til behandling af denne gruppe af patienter. De eneste data kommer fra randomiserede kontrolforsøg (RCT ‘ er) i andre populationer, hvor der blev foretaget sammenligninger med lignende doser af andre stoffer.2-4 studiedesign på dette område er vanskeligt, da langvarige placebo-RCT ‘ er er uetiske i denne population., Den nødvendige skala af et randomiseret lægemiddelsammenligningsforsøg udelukkede, at dette design blev brugt i en enkelt centerundersøgelse af en moderat sjælden sygdom. En multi-center design ville indføre yderligere variabler i enhver analyse og dermed kræve større antal stadig. Crossover forsøgsdesign er overlegen i forhold til åbne forsøgsdesign, men forårsager vanskeligheder ved rekruttering og dermed bias patientvalg. De kræver også lange flere udvaskningsfaser, hvilket ville udgøre etiske problemer., Randomiserede forsøg giver nøjagtige skøn over fysiologiske bivirkninger, men undervurderer psykologiske problemer med overholdelse af medicin/tablet. Overholdelse er en væsentlig faktor i klinisk praksis, især ved asymptomatiske tilstande, såsom hyperlipidæmi, og vurderes bedst i homogene forsøgspopulationer, hvor rekruttering kan maksimeres. Rekruttering til randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) fra kvalificerede patienter er omkring 30% i vores center, og mindre, hvis en terapi opfattes af denne velinformerede patientgruppe som mindre effektiv., Derfor blev det fremadrettede åbne forsøgsdesign med et center på hinanden følgende rekruttering vedtaget for at reducere bias på stedet eller Udvælgelsen, maksimere rekruttering og undgå behovet for at analysere resultater ved intention-to-treat. Store randomiserede sammenligningsforsøg er imidlertid vigtige for at følge op på de første fund af denne type undersøgelse.

i denne undersøgelse var atorvastatin i doser på 10-20 mg bedre end simvastatin 20-40 mg-baserede terapier, da det reducerede LDL-kolesterol med mere end dobbelt dosis simvastatin med/uden cholestyramin., Tilsvarende reducerede det triglycerider mere end tidligere behandling og øgede HDL med 2-5% i de to lavere doser mere end opnået ved tidligere behandling. Disse resultater er bedre ved lavere, men ikke højere doser end dem, der ses i den sammenlignende KURVER undersøgelse af statiner i en generel befolkning, som viste ækvivalens af 10 mg atorvastatin og 20 mg simvastatin.4

I denne undersøgelse, effekten af atorvastatin 80 mg ikke adskiller sig væsentligt fra en kombinationsbehandling, at reducere LDL-kolesterol med 45%±18%5,6 i modsætning til de 60% set i tidlige undersøgelser.,7 der blev observeret en reduktion på 11% i HDL sammenlignet med basisværdier med brede individuelle variationer med atorvastatin 80 mg. Lignende effekter på HDL blev set i KURVERUNDERSØGELSEN.4 Denne gruppe har tidligere offentliggjort data om virkningerne af 80 mg atorvastatin i 3 måneder hos 63 patienter sammenlignet med fenofibrat-simvastatin-kombinationsbehandling.,5 især var lipidparametre forbedret lidt med tredobbelt terapi sammenlignet med statin-fibratkombinationsterapi, hvilket indikerer, at enten kolestyraminbehandling interfererede med absorption af de andre lægemidler, eller at patientens overholdelse af cholestyramin var værre end indrømmet.

effekten af atorvastatin på triglycerider set i en undersøgelse af 56 hypertriglyceridæmiske patienter blev reproduceret i denne undersøgelse. Atorvastatin reducerede triglyceriderne signifikant mere end tidligere behandlinger ved alle doser.,8 Triglycerid reduktion er en egenskab ved alle statiner og afhængig af både basal triglycerider, og styrken i at reducere LDL9 via handlinger på apolipoprotein B stofskifte,10 så denne handling kan delvist forklares ved større LDL-at reducere effekten af atorvastatin.

Der er få data om virkningerne af atorvastatin på ikke-klassiske risikofaktorer for aterosklerose.11 selvom lipoprotein (A) og fibrinogen længe er blevet etableret som kardiovaskulære risikofaktorer, med en relativ øget risiko på 1.3–2.,2 for koncentrationer >30 mg/dl og >3,5 g/l, henholdsvis, ingen forsøg har vist, at reduktion af disse risikofaktorer, der alene kan føre til gavn.12 Vi har tidligere vist, i en undergruppe af 89 patienter fra denne undersøgelse, at atorvastatin rejser median plasma-fibrinogen på 12 uger med 22.2%.13 nogle anekdotiske rapporter i undersøgelser af patienter med familiær hyperkolesterolæmi har antydet, at atorvastatin kan øge fibrinogen med 28% ved 80 mg en gang dagligt og med 63%, når det gives som 40 mg to gange dagligt efter 4-6 uger.,14 dette adskiller sig imidlertid fra data opnået i randomiserede kontrollerede forsøg med atorvastatin ved anvendelse af forskellige tidsskalaer og forskellige populationer af patienter, der viser en stigning på 5% efter 52 uger og ringe effekt efter 16 uger.3,8,14 der er anekdotisk bevis for en lignende,men mindre akut effekt af simvastatin, 15, men dette er igen ikke blevet gentaget i større undersøgelser. De komplette fund fra denne undersøgelse understøtter vores tidligere data og bekræfter en forskel mellem atorvastatin og simvastatin i effekter på fibrinogen., Området med hæmatorheologiske virkninger af lipidsænkende midler er forvirret og kræver yderligere undersøgelse. Effekten set i denne undersøgelse kunne være forbigående, begrænset til patienter med genetisk hyperlipidaemiasgruppe, en markør for mindre fibrinogenforbrug efter stabilisering af atheromatøse PLA .ues eller en markør for mild leverdysfunktion. Dens langsigtede betydning er også uklar, og der afventes data om virkningerne af atorvastatin på progression og hændelser i koronar arteriel sygdom.

Data om virkningerne af atorvastatin på lipoprotein (Lp) (A) er begrænsede., Lavere værdier blev udelukket fra analysen i denne undersøgelse på grund af problemer med reproducerbarhed af resultaterne af Lp(a) assays. I denne undersøgelse reducerede atorvastatin Lp(A) mindre end simvastatin, når Lp(A) niveauer >15 mg/dl blev overvejet. Tidligere har vi vist, at 10 mg dosis atorvastatin kan øge plasma-Lp(a) i patienter over klinisk signifikant tærskel plasma-koncentration på 30 mg/dl (0,3 g/l), men i den komplette undersøgelse atorvastatin nedsatte Lp(a) mindre end simvastatin (27% vs. 30%), selv om de individuelle svar var meget variabel.,16,17 I tidligere publikationer,8,13 atorvastatin har lignende virkninger på Lp(a), simvastatin, selv om analysen variansen ved lave koncentrationer ville have fortyndet eventuelle forskelle.

bivirkningsprofilen af atorvastatin har været den samme som for andre statiner i randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg i den generelle population.18 men vores resultater er i strid med dette, viser en 10-36% forekomst af bivirkninger med atorvastatin afhængig af dosis hos patienter med svær hyperlipidæmi., En patient fik alvorlig myositis på grænsen til rhabdomyolyse med 10 mg atorvastatin, men hun kom sig fuldstændigt. Alle patienter havde ikke tidligere haft problemer med simvastatinbehandling, selvom fire rapporterede en nedsættelse af symptomer på myalgi, og to rapporterede reduceret hovedpine ved at stoppe simvastatin., Dette er en meget kompatible og langmodighed gruppe af patienter, som mere tilbøjelige til at tolerere bivirkninger i betragtning af den tidligere historie af koronar arteriel sygdom i familien, og så ville forventes at underspille forekomsten af bivirkninger, og være mere tilbageholdende med at stoppe behandlingen med en lipid-sænkende middel. En kraftig stigning i kliniske bivirkninger forventes ved højere doser af lægemidler, der er nødvendige for at håndtere tilstrækkeligt mange patienter med familiær hyperkolesterolæmi, og dette blev set ved begge regimer., Alligevel var bivirkningsprofilen af atorvastatin værre end simvastatinbaserede regimer ved alle doser i denne undersøgelse med forudsigeligt de fleste bivirkninger ved 80 mg. Der er få sammenlignende data for denne type patienter om de højere doser af simvastatin, der blev anvendt hos fem patienter (80 mg) i denne undersøgelse, men en lille undersøgelse af simvastatin 80 mg og 160 mg viste en lignende stigning i bivirkninger i en dosis på 160 mg dagligt.19 forekomsten af bivirkninger med simvastatin 80 mg var sammenlignelig med forekomsten ved 40 mg.,19 side-effekt profil af atorvastatin afveg fra forventningerne i, at 5% af patienter rapporteret om udslæt, herunder et tilfælde af erythema nodosum, 4% ledsmerter eller hævelse og 3% vægtøgning (>3 kg på 3 måneder) samt andre anerkendte bivirkninger ved statinbehandling. Rollen i praksis af biokemisk definerede bivirkninger er vanskelig at fastslå, da store forhøjelser i CK er sjældne i fravær af rhabdomyolyse, og CK-forhøjelser har ringe sammenhæng med forekomsten af myalgi., Store stigninger i ALAT (>165 IE/l; 3 upper øvre referencegrænse) anvendes som mulige indikatorer for lægemiddelinduceret hepatitis og er en indikation for ophør af lægemiddelbehandling. Disse blev set hos seks (3%) patienter på atorvastatin, hvilket antyder, at dette lægemiddel kan kræve hyppigere indledende overvågning end simvastatinbaserede terapier.,

Sammenfattende er atorvastatin mere effektivt ved lavere doser end simvastatin til behandling af tilfælde af svær hyperlipidæmi, men dette kommer til prisen for en mulig stigning i bivirkninger og fibrinogen, reduceret HDL ved 80 mg og en mindre reduktion i Lp(a).