PURA MUÑOZ-CÁNOVES: Dedikeret til jobbet
udtrykket stamceller blev opfundet i slutningen af det nittende århundrede til at foreslå idéen om en fælles stamfader celle til forskellige blod lineages1,2. Eksistensen af denne stamfader, kaldet en hæmatopoietisk stamcelle (HSC), blev endelig bevist i 1960erne 3. Opdagelsen af HSC ‘ er førte til det definerende koncept for en stamcelle som en selvfornyende celle placeret øverst i et hierarki, hvilket gav anledning til en række fuldt differentierede, specialiserede celletyper i slutningen af hierarkiets grene., Denne type dedikeret voksen stamcelle er siden blevet identificeret i flere væv.
et andet klart eksempel på en dedikeret stamcellepopulation er satellitcellerne i skeletmuskel4. Der er mange paralleller mellem disse celler og HSC ‘ er. Begge ligger i specialiserede, beskyttende nicher-HSC ‘ er i knoglemarv og satellitceller i bundter af muskelfibre (myofibre). Nichen gør det muligt for begge celletyper at eksistere i en sovende tilstand, indtil det er nødvendigt, idet de deler så lidt som muligt for at minimere risikoen for at akkumulere skadelige genetiske mutationer., Og ligesom HSC ‘ er aktiveres satellitceller og opdeles som reaktion på skader, efterfølgende selvfornyelse og differentiering i nyligt regenererede myofibre langs en ensrettet, hierarkisk sti5 (fig. 1a).
Figur 1 / faglige og fakultative stamceller. a, satellitceller er en dedikeret (professionel) population af muskelstamceller. Under normale forhold (i homeostase) er satellitceller sovende (ikke vist)., Efter muskelskader begynder stamcellerne både at forny sig selv (buet pil) og give anledning til en række mellemliggende afkom. Differentieringskaskaden afsluttes med dannelsen af fuldt differentierede, modne muskelceller kaldet myofibre, som indeholder flere kerner. B, derimod, leveren indeholder ingen kendte professionelle stamceller. Under homeostase opretholder stamceller for både leverens hovedcelletype (hepatocytter) og galdekanalceller deres egne populationer ved at sprede sig., Følgende skade, disse unipotent stamceller kan også erhverve en bi-potentiale stamfader stat (her vist for kanalen, celle), som de selv kan forny og give anledning til både leverceller og kanalen celler. Hvorvidt der findes en bi-potent stamfader i homeostase, er endnu ikke bekræftet (ikke vist).
HSCs blev først identificeret gennem eksperimenter viser, at knoglemarven kunne genbefolke blodet system af mus, hvis egen marv havde været destroyed3., Ligeledes har cellesporingsundersøgelser og eksperimenter, hvor satellitceller blev podet i beskadiget muskel, vist, at myofibre-reparation involverer direkte deltagelse af satellitceller. Desuden mangler mus, der er genetisk udtømt af satellitceller, kapaciteten til at danne nye myofibre, hvilket bekræfter satellitceller som ægte voksne stamceller (gennemgået i ref. 5).
men selvom forsøg på at finde sådanne sjældne, har ‘professionelle’ stamceller været succesrige i nogle væv, i andre kan stamcellelignende processer være mere varierede., Det bliver faktisk klart, at reparation i nogle tilfælde kan involvere regression af differentierede celler i en mindre differentieret tilstand, hvorfra de genbefolker vævet. Dette er i skarp kontrast til situationen i blod og skeletmuskulatur; dedifferentiering af andre nichecelletyper kan ikke kompensere for HSC eller satellitcelletab6,7.,
manglen på åbenlyse fysiske stamcellepopulationer i nogle væv har ført til stadig større udfordringer med definitionen af voksne stamceller som diskrete enheder, der følger ensrettede hierarkier, og har ført til opfordringer til vægt på stamcellernes mere forskellige plastiske egenskaber. Men at flytte fokus væk fra professionelle stamceller risikerer at negere fordelene ved at identificere og forstå disse dedikerede populationer.,
evnen til at bruge professionelle stamceller til podningseksperimenter gør cellerne lettere at udnytte til terapier og eksperimenter end mere plastiske stamcellelignende populationer. Faktisk bruges HSC-transplantation i stigende grad til behandling af en række sygdomme, herunder blod -, metaboliske og immunologiske lidelser og nogle kræftformer8. Satellitcelletransplantationer er et lovende redskab til behandling af muskelsygdomme, især dem, der er forbundet med reduceret antal satellitceller og nedsat regenerativ kapacitet, såsom aldringsassocierede og arvelige muskelsygdomme9., Midt i opfordringer til at udvide definitionen af stamceller, skal vi huske, at endnu ukendte, dedikerede stamcellepopulationer stadig venter på opdagelse. Deres identifikation kan have store kliniske konsekvenser.
MERITXELL HUCH: Regenerering på opkald
i Modsætning til blod og muskel stamceller, der bor i beskyttede nicher, epithelial væv, som linje eller bud ud fra kroppens rør er ofte udsat for indre eller ydre stressfaktorer., Et HSC-lignende forgreningshierarki, hvor en enkelt stamfader sidder oven på en direkte linje af efterkommere, synes en meget usikker evolutionær løsning for denne type væv — afhængighed af en enkelt ‘master’ – celle ville sætte vævet i fare for opløsning, hvis den celletype dør. En alternativ tilgang, der involverer overlappende hierarkier med to eller flere indgangspunkter, synes at være et mere sikkert middel til at løse problemet. Denne ID.antyder, at fakultative stamceller, der kan fungere som stamceller, hvis det er nødvendigt, men ikke altid gør det, skal eksistere.,
debatten om, hvorvidt den hierarkiske HSC-lignende model passer til andre systemer10 er blevet påvirket af forskernes tendens til at betragte normal organvedligeholdelse (homeostase) som ækvivalent med regenerering og reparation på trods af de meget divergerende indre cellulære reaktioner involveret i de to fænomener. Reparation kræver ofte et højere niveau af spredning end homeostase — derfor kan knoglefide stamceller, der kan formidle homeostase, ikke altid genbefolke et beskadiget væv. Det er her fakultative stamceller kommer ind.,
et eksempel på dette fænomen kan findes i tarmepitelet, som er stærkt proliferativt både i homeostase og efter skade. En population af dedikerede stamceller opretholder dette væv under normale forhold. Disse er kendt som krypt-base søjleformede celler, og de selvfornyelse og differentiere i flere celletyper11. Men hvis vævet er skadet eller stamcellepopulationen er udtømt, kan ikke-proliferative celler, der er begyndt at differentiere eller endda fuldt modnet, vende tilbage til en stamcellelignende tilstand for at hjælpe med at genopbygge vævet11., Cellulær plasticitet er således nøglen til tarmvedligeholdelse under forskellige forhold.i modsætning til tarmen gennemgår de fleste væv kun cellulær omsætning langsomt i hverdagen og viser en øget proliferativ kapacitet, der gør det muligt for dem at reparere nogle (men ikke alle) strukturer efter skade. Imidlertid kan et par væv, der typisk har lav omsætning, inklusive leveren og lungen, regenerere fuldstændigt efter skade. De celler, der muliggør denne bemærkelsesværdige respons, er blevet grundigt undersøgt og har givet yderligere eksempler på fakultative stamceller.,
lungen, ligesom tarmen, har en population af ægte ‘HSC-lignende’ stamceller, der opretholder luftvejene ved hjælp af homeostase. Efter skade kan modne differentierede celler kaldet klubceller dedifferentiere og opføre sig som fakultative stamceller12, 13. I modsætning hertil er eksistensen af enhver dedikeret stamcelle i leveren endnu ikke bekræftet. Under homeostase synes to levercelletyper, hepatocytter og duktale celler at opretholde deres respektive celletyper gennem proliferation., Men efter skader, i det mindste i cholebrafish14 og mice15, opstår fakultative stamceller fra differentierede celler kaldet cholangiocytter. Hos mus vender cholangiocytter tilbage til en bi-potent stamcellelignende tilstand, der letter regenerering af både hepatocytter og duktale celler15 (fig. 1b). disse tre eksempler fremhæver måder, hvorpå forskellige organer har løst lignende problemer., Det bringer tankerne om det naturlige selektionstryk, der fører forskellige grupper af dyr til at opnå forskellige løsninger på fælles habitatudfordringer — udvikling af forskellige strategier til bekæmpelse af det ekstreme kolde vejr ved polerne, for eksempel. Det er fristende at spekulere i, at kampen for at opretholde væv i et krævende miljø, der involverer konstant omsætning og eksponering for skader, har resulteret i eksistensen af en række back-up strategier, hvorigennem fakultative stamceller hjælper med at sikre vævsintegritet., En definition af stamceller, der omfatter eksistensen af hele spektret af disse plastcelletyper, er vigtig, hvis vi virkelig skal forstå arten af regenerering.