Abstract: knoglemarvsfibrose (BMF) er et histologisk fund i en lang række sygdomme, herunder maligniteter, endokrine lidelser, autoimmune sygdomme og infektioner. Autoimmune myelofibrosis (om forvaltere af alternative investeringsfonde) er en usædvanlig ætiologien af BMF, og det kan være sekundær til en defineret autoimmun sygdom, eller det kan være primære i mangel af en klinisk diagnosticeret autoimmun sygdom, men tilstedeværelsen af serologiske dokumentation af autoantistoffer., At skelne mellem primær myelofibrose (PMF) og ikke-neoplastisk AIMF er af største betydning, fordi prognosen og terapeutiske muligheder er forskellige. Denne sondring kan imidlertid kompliceres ved overlappende fund i de 2 sygdomsenheder. Her, brug det drejer sig om en patient med BMF i fastsættelsen af idiopatisk trombocytopenisk purpura og autoimmun hæmolytisk anæmi, vi præsenterer en systematisk tilgang til at skelne mellem PMF og om forvaltere af alternative investeringsfonde.,
introduktion
knoglemarvsfibrose (BMF) kan opstå fra en lang række tilstande, der spænder fra maligniteter til ikke-neoplastiske enheder, såsom infektioner, endokrine lidelser og autoimmun sygdom (tabel 1).1 BMF ses ofte i indstillingen af hæmatologiske maligniteter, inklusive myeloproliferative neoplasmer (mpns), myelodysplastisk syndrom (MDS), mastcellesygdomme og sjældent ved lymfoproliferative lidelser. Den mest almindelige årsag til BMF er primær myelofibrose (PMF).,2,3 det er dog vigtigt at bemærke, at BMF også er rapporteret at være forbundet med den kliniske anvendelse af trombopoietinreceptoragonister.4
autoimmun myelofibrose (AIMF) er en usædvanlig ætiologi af BMF og ledsages oftest af andre autoimmune sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus og reumatoid arthritis. Når BMF er forbundet med en defineret autoimmun sygdom, kaldes det sekundær AIMF.5 i fravær af en primær autoimmun sygdom, der driver BMF, men tilstedeværelsen af serologiske tegn på autoimmunitet, betegnes det primær aimf., Primær AIMF er ofte forbundet med godartede hæmatologiske tilstande, såsom autoimmun hæmolytisk anæmi, idiopatisk thrombocytopenisk purpura (ITP) og Evans syndrom.6 undersøgelser har vist, at op til 40% af patienterne med ITP har BMF, hvor flertallet demonstrerer minimal reticulinfibrose.7,8
det er bydende nødvendigt at differentiere aimf fra PMF, fordi det kliniske forløb, den prognostiske implikation og behandlingsmulighederne er meget forskellige., Evnen til at skelne mellem de 2 sygdomsenheder kompliceres ofte af overlappende patologiske træk og det faktum, at autoimmune abnormiteter, såsom tilstedeværelsen af autoimmune serologier, kan identificeres i begge enheder.,9 Cytokin, der er afhængige mekanismer kørsel BMF både om forvaltere af alternative investeringsfonde og PMF; men den væsentligste kilde af cytokiner, herunder transforming growth factor beta (TGF-β), interferon gamma (IFN-γ), interleukin 8 (IL-8), IL-2, IL-17, og lipocalin-2 (LCN2)—sandsynligvis adskiller sig, med cytokiner, der stammer fra lymfoide aggregater kørsel om forvaltere af alternative investeringsfonde, og dem, der stammer fra megakaryocytter og blodplader medierende fibrose i PMF.1,10-12 i sidste ende er klonalitet et definerende træk ved PMF, og en førermutation (JAK2, MPL eller CALR) findes i 90% af tilfældene.,13,14
Den morfologiske kriterier, der favoriserer om forvaltere af alternative investeringsfonde snarere end PMF, som foreslået af Vergara-Lluri og kolleger, er følgende:
1. Sjældenhed eller fravær af en leukoerythroblastisk reaktion i det perifere blod, inklusive fravær af tåreceller, nucleerede røde blodlegemer (RBC ‘ er) og blaster;
2. Fravær af perifer eosinofili eller basofili;
3. Mild grad af BMF (normalt MF1);
4. Fravær af osteosklerose og knogleændringer;
5., Tilstedeværelse af hypercellulær marv karakteriseret ved erythroid og megakaryocytisk hyperplasi (vs granulocytisk hyperplasi i PMF);
5. Tilstedeværelse af lymfoide aggregater; og
6. Fravær af dysplastiske træk i nogen af afstamningerne, især megakaryocytterne.15
disse kriterier adskiller AIMF fra PMF; sondringen kan dog forblive uklar, når ikke alle kriterierne er opfyldt., I disse scenarier er det vigtigt at overveje hele det kliniske billede i sammenhæng, herunder den kliniske præsentation, tidslinje for sygdomsforløbet, resultater af vurdering af autoantistoffer, knoglemarvspatologiske fund og resultater af kromosomale/genetiske undersøgelser. Her præsenterer vi et tilfælde af formodet AIMF med tilknyttet autoimmunmedieret hæmolytisk anæmi og ITP for at eksemplificere processen med at skelne mellem PMF og AIMF.
sag
klinisk præsentation
en 57-årig mand præsenteret for vores klinik til konsultation vedrørende kronisk trombocytopeni., Han havde vist sig at have et blodpladetal på 10.000 /ll 15 år før, men forfulgte ikke en evaluering. Han var tabt til opfølgning uden blødningskomplikationer. Efter 10 år blev hypothyroidisme diagnosticeret og levothyro .in indledt. Han var stadig trombocytopenisk på dette tidspunkt og fik en diagnose af ITP; ingen behandling blev indledt. For flere måneder siden præsenterede han for sin lokale hæmatolog med klager over dyspnø, svimmelhed, lethed, hævelse i anklen og let blå mærker. Ingen forfatningsmæssige symptomer blev rapporteret. Han viste sig at have et hæmoglobinniveau på 6.,8 g/dL og et trombocyttal på 1000 / µL, med et normalt antal hvide blodlegemer og differential. Han modtog en transfusion af pakkede røde blodlegemer og blodplader, hvilket førte til løsningen af hans præsenterende symptomer.
Laboratorievurdering
patienten blev vurderet for bevis for hæmatologisk sygdom og reumatologisk sygdom; de relevante laboratorieresultater er vist i tabel 2.,
Sygdom
Manuel gennemgang af de perifere smøre afslørede ingen dokumentation for leukoerythroblastosis (kerneholdige røde blodlegemer, umodne granulocytic celler) og ingen tegn på agglutination, rouleaux, eller polychromasia. En knoglemarvsaspirationsprocedure frembragte et tørt tapperesultat. Biopsi prøve viste hypercellular marv (90%) med trilineage hematopoiesis og fuld modning; også bemærkede, var en uforholdsmæssig stor stigning i atypiske megakaryocytter set enkeltvis og i grupper, med pleomorphism kendetegnet ved hypolobated og fokalt hyperlobated kerner., Flere små lymfocytiske aggregater indeholdt CD3+ T-lymfocytter og CD20+ B-lymfocytter. Der var ingen tegn på dysplasi eller overskydende plasmaceller. Retikulinfarvning viste moderat til markant retikulinfibrose (MF2-3/3), og trichromfarvning var negativ for kollagenfibrose.
evaluering for primær myelofibrose
oparbejdningen for en myeloproliferativ neoplasma var stort set umærkelig. Miltstørrelse var normal ved aksial computertomografi. Perifert blod cytogenetik viste en normal karyotype., Næste-generations sekventering af 44 myeloid-relevante gener i hans perifere blodceller afslørede en GATA2 mutation af ukendt betydning med en variant allel frekvens på 49%, hvilket tyder på, germline oprindelse. JAK2, MPL og CALR var vildtype.
klinisk forløb
patienten blev sat på et forsøg med prednison ved 20 mg dagligt for formodet aimf. Efter 1 måneds behandling var de anemiske og trombocytopeniske celletællinger vendt tilbage til næsten normale værdier. Prednisonen blev konisk, og patienten vil blive fulgt for at sikre holdbarheden af hans hæmatologiske respons.,
Diskussion
AIMF er en distinkt enhed karakteriseret ved diffus BMF, med genkendelige morfologiske og kliniske træk adskiller sig fra dem af PMF. Endnu vigtigere er AIMF en godartet tilstand med en god prognose. BMF opdages ofte under en evaluering af uforklarlige cytopenier. Det er af særlig betydning at bestemme BMF ‘ s ætiologi, fordi diagnosen dikterer prognosen og påvirker den terapeutiske plan. PMF er en BCR-ABL1-negativ MPN forbundet med et progressivt klinisk forløb og en dårlig prognose hos de fleste patienter., Medianoverlevelsen hos patienter med PMF og højrisikosygdom i henhold til det internationale prognostiske scoringssystem (IPSS) er mindre end 2 år, og hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er den eneste helbredende mulighed.16,17 AIMF har på den anden side en gunstig prognose med cytopenier, der typisk reagerer på et kort forløb af kortikosteroider.18 den sag, vi har præsenteret her, fremhæver processen med at skelne mellem PMF og AIMF, med vigtige kendetegn, der er anført i tabel 3.,
Cytokiner, såsom TGF-β, platelet-derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), IFN-γ -, IL-8, IL-2, IL-17, og LCN2, samt potentielle aktivering af komplementsystemet, menes at handle i fællesskab for at fremme fibrøse deposition, men de har været undersøgt, først og fremmest i et PMF model.19 i sidste Ende, de proinflammatoriske/profibrogenic miljø, der stimulerer nonclonal fibroblaster til at producere store mængder af ekstracellulær matrix bestående af proteoglycaner, herunder laminins, collagener, og heparin sulfat, hvilket resulterer i udvikling af fibrose., I PMF menes den ondartede klon at drive denne proces gennem patologisk JAK-STAT-signalering, der fremmer frigivelsen af inflammatoriske og fibrogene cytokiner fra megakaryocytter. Mekanismen, hvormed cytokinfrigivelse stimuleres i AIMF, forstås ikke godt, men antages at skyldes afvigende CD8+ lymfocytaktivering.1,12,20-22
En leukoerythroblastic reaktion i det perifere blod, der er kendetegnet ved dråbeformet former, kerneholdige røde blodlegemer, og cirkulerende blaster er et klassisk træk af PMF. I en case-serie af AIMF viste kun 1 ud af 26 patienter en leukoerythroblastisk reaktion.,15 de fleste tilfælde af AIMF viser hypercellulær marv med erythroid hyperplasi og/eller megakaryocytisk hyperplasi. Granulocytisk hyperplasi er mindre almindelig, men ofte set i PMF. Selvom intrasinusformet hæmatopoiesis findes i næsten alle tilfælde af AIMF, er det mindre dybtgående end det, der ses i PMF. De fleste tilfælde af AIMF viser mild reticulinfibrose (MF1), hvor et lille antal tilfælde (~10%) har moderat til markant fibrose (MF2/3)., Lymfocytisk infiltration med en blanding af CD3 + og CD20+ lymfocytter ses i stort set alle tilfælde af AIMF, hovedsagelig i form af nonparatrabecular T-celle lymfoide aggregater. Fraværet af atypiske megakaryocytter er sandsynligvis den mest vigtigt kriterium, der hjælper til at skelne mellem om forvaltere af alternative investeringsfonde og PMF; bizart formet atypiske megakaryocytter med hyperchromasia og stramme klynger er pathognomonic funktioner af PMF. Primær og sekundær AIMF har de samme morfologiske egenskaber.,5,6,10,15,23
at Skelne mellem en diagnose af PMF og en af om forvaltere af alternative investeringsfonde er lavet udfordrende primært af 2 faktorer: (1) subtile forskelle i knoglemarv, morfologi og (2) den mulige forekomst af autoantistoffer i PMF. Ifølge Verdenssundhedsorganisationens klassificering kræver en diagnose af PMF tilstedeværelsen af megakaryocytisk proliferation og atypi ledsaget af enten reticulin og/eller moderat til markeret kollagenfibrose.24 selvfølgelig indikerer knoglemarvspatologi alene ikke klart diagnosen i mange tilfælde., I vores patient, for eksempel, betydelig reticulinfibrose kunne foreslå enten diagnose, hvorimod lymfocytisk infiltration ville understøtte en diagnose af AIMF og megakaryocytisk atypi ville understøtte en diagnose af PMF. Overlapning af de patologiske træk ved PMF og AIMF er rapporteret i retrospektive analyser af patienter med en diagnose af AIMF. Disse patologiske træk mangler konsistens blandt patienter, og det er ofte ikke muligt at opfylde det komplette sæt diagnostiske kriterier.,6,10,15,18
den anden forvirrende diagnostiske faktor er den høje forekomst af autoimmune fænomener forbundet med PMF. Selvom tilstedeværelsen af en tilknyttet autoimmun sygdom eller serologiske dokumentation af autoantistoffer forventes i om forvaltere af alternative investeringsfonde, der typisk har dokumenteret en positiv antinukleare antistoffer, reumatoid faktor, eller direkte antiglobulin test resultat, at ingen af disse serologies er specifikke for om forvaltere af alternative investeringsfonde.,18 i en svensk undersøgelse, der sammenlignede 11.039 patienter, der havde MPN med 43.550 matchede kontroller, havde patienterne med en eksisterende defineret autoimmun sygdom en 20% øget risiko for udvikling af en MPN. De autoimmune sygdomme forbundet med denne øgede risiko var ITP, Crohn sygdom, polymyalgia rheumatica, giant cell arteritis, Reiter syndrom og aplastisk anæmi. Forholdet mellem autoimmune sygdomme og MPN ‘ er forbliver imidlertid uklart, og en række faktorer er sandsynligvis involveret., En hypotese er, at betændelsen forbundet med autoimmun sygdom driver neoplastisk transformation. Alternativt kan overlapningen mellem autoimmun sygdom og MPN ‘ er tilskrives en overlapning mellem genetiske og miljømæssige modtagelighed. Det er også muligt, at behandlinger for autoimmun sygdom, herunder antiinflammatoriske og immunsuppressive midler, ændrer knoglemarvets cellulære miljø, hvilket igen primerer udviklingen af mpns.25
derudover opdages autoantistoffer ofte hos patienter med PMF., I en undersøgelse af 100 patienter med PMF, post–polycythemia vera MF (PPV-MF), eller post–væsentlige thrombocythemia MF (PET-MF), 45% havde et positivt resultat på en direkte antiglobulin test og 15% havde påviselige antitrombotiske antistoffer. Et positivt direkte antiglobulintestresultat korrelerede ikke med hæmoglobinniveau eller transfusionsafhængighed. Tilsvarende korrelerede tilstedeværelsen af antiplatelet antistoffer ikke med et lavt antal blodplader. Positive resultater af autoimmun serologi viste sig ikke at være forbundet med BMF-klasse eller risikokategori.,11
på Grund af den manglende evne til i nogle tilfælde at skelne klart mellem PMF og om forvaltere af alternative investeringsfonde på grundlag af patologiske funktioner og antistof test alene, det er særlig vigtigt at vurdere den komplette kliniske billede. Præsentationerne er helt forskellige i de 2 enheder. Begge ofte til stede med cytopenier; patienter, der har PMF, har dog generelt en meget større symptombyrde, inklusive forfatningsmæssige symptomer, og ofte med svækkende træthed og diffus knoglesmerter.,26 patienter, der har AIMF, har ofte minimal symptomatologi, hvilket kan være en direkte konsekvens af anæmi, når de er til stede. Splenomegali kan også være en kendetegnende faktor. En undersøgelse viste, at mere end 60% af patienterne med PMF havde en håndgribelig milt mere end 6 cm under venstre kystmargin.27 En anden rapport estimerede, at 10% af patienter med PMF har symptomatisk splenomegali ved diagnosen, og at 50% erhverver det over en 4-årig periode.28 omvendt er splenomegali sjældent et klinisk træk ved AIMF, og når det er til stede, er det normalt minimalt og asymptomatisk.,10
selvom de knoglemarvspatologiske fund ikke altid er helt diagnostiske for PMF, understøtter perifere blod manifestationer normalt den myelophthisiske proces af PMF. Perifert blod leukoerythroblastosis, samt dråbeformet røde blodlegemer (dacrocytes), poikilocytosis, eosinofili, og basophilia, er klassisk resultater i PMF og typisk ikke er til stede i om forvaltere af alternative investeringsfonde.23
Klonalitet er en vigtig kendetegnende faktor mellem PMF og AIMF., I 1967 blev det konstateret, at PMF samt andre MPNs, der opstår fra en enkelt bloddannende stamceller stamceller, der er i stand til at give anledning til en befolkning af syge celler med en proliferative fordel i forhold til normale celler. Denne afvigende klonale hæmatopoiesis kompromitterer normal polyklonal hæmatopoiesis og fører i sidste ende til en tilstand af knoglemarvssvigt.29 i det sidste årti er det blevet afsløret, at mutationer i 3 drivergener (JAK2, CALR og MPL) findes i 90% af tilfældene med PMF.,30 yderligere mutationer i epigenetiske regulerende gener, såsom as .l1, TET2 og DNMT3A, er forbundet med PMF og har været impliceret i klonal udvikling og progression af sygdom.31 Der er ikke påvist en førermutation i færre end 10% af tilfældene med PMF, og subklonale mutationer ses ikke i cirka 20%, hvilket kan udgøre en udfordring ved at skelne mellem PMF og AIMF.13,14,32
i sidste ende kan responsen på behandlingen ofte hjælpe klinikeren med at dechiffrere den underliggende årsag til BMF. Cytopenierne forbundet med AIMF reagerer ofte på et kort forløb af kortikosteroider., I en gennemgang af 32 patienter med AIMF reagerede cytopenierne på 29 på behandlingen, og en tredjedel oplevede et respons inden for kun 2 uger efter at have modtaget kortikosteroidbehandling. For de patienter, der ikke havde noget respons eller et minimalt respons, var en anden immunsuppressiv terapi, såsom intravenøs immunoglobulin, A .athioprin eller cyclophosphamid, effektiv.5 typisk korrigeres hverken cytopenierne eller de systemiske symptomer på PMF med kortikosteroidbehandling., Den eneste behandling for PMF i øjeblikket er godkendt af den AMERIKANSKE Food and Drug Administration, er JAK-hæmmer ruxolitinib (Jakafi, Incyte), som giver en betydelig fordel i at lindre symptomer, og reducere milt størrelse. Denne fordel opvejes imidlertid af den potentielle forværring af cytopenier.
i AIMF resulterer behandling med kortikosteroider og andre immunsuppressiva ofte i BMF-regression. I den oprindelige beskrivelse af AIMF normaliserede cytopenierne hos 6 ud af 7 behandlede patienter fuldstændigt inden for 1 til 3 måneder efter indledningen af prednison i en startdosis på 1 mg/kg., Alle patienter med klinisk respons viste et fald i BMF; imidlertid oplevede ikke alle en fuldstændig opløsning af deres BMF, hvilket indikerer, at knoglemarvsmikromiljøvirkningerne af fibrose alene ikke var ansvarlige for de observerede cytopenier.10 kortikosteroidbehandling i PMF resulterer ikke pålideligt i regression af BMF, og bortset fra HSCT adresserer de fleste terapier—inklusive ru .olitinib—ikke effektivt dette patologiske fund.,33 I ro og mag-II-undersøgelse (Kontrolleret Myelofibrosis Studie Med Oral Janus-forbundet Kinase Inhibitor Behandling-II), der vurderes ruxolitinib vs bedste tilgængelige behandling hos patienter med MF, ingen effekt af ruxolitinib på knoglemarv histopatologi blev noteret på en indledende vurdering.34 Efterfølgende undersøgelser viste en beskeden reduktion i BMF i en lille undergruppe af patienter efter 2 års behandling med ruxolitinib.35,36 HSCT hos patienter med MPN-associeret MF kan resultere i fuldstændig opløsning af BMF inden for 6 måneder efter transplantationen., For 57 patienter med PMF, PPV-MF, eller PET-MF, MF0/1 blev nået i dag 30 efter engraftment i 21%, og i dag 100 efter engraftment i 54%. Opløsning af BMF korrelerede med forbedrede overlevelsesrater ved 5 år af 96% hos patienter med MF0/1 og 57% hos patienter med MF2/3 på dag 100 efter engraftment.37
af særlig interesse er udviklingen af antifibrotiske terapier for MPN-associeret BMF (Tabel 4). Flere agenter evalueret i kliniske forsøg, der omfatter følgende: pirfenidon (Esbriet, Genentech), PRM-151, TGF-β-hæmmere, og lysyl oxidase–ligesom 2 (LOXL2) – hæmmere., Pirfenidon, en antifibrotic middel, der anvendes til behandling af idiopatisk pulmonal fibrose, har vist sig at hæmme udbredelsen af fibroblaster, der forhindrer aflejring af ekstracellulære matrix-proteiner og modulerende cytokin aktivitet.38 Pirfenidon modulerer specifikt aktiviteten af cytokiner, der ligger til grund for PMF, herunder TGF -,, PDGF og tumornekrosefaktor alfa og syntes derfor at være en potentiel kandidat til behandling af PMF. Et fase 2-forsøg med pirfenidon i PMF viste imidlertid ingen signifikant biologisk eller klinisk aktivitet.,39
PRM-151, en rekombinant form af menneskelige pentraxin 2—en regulator af væv reparation gennem fremme af macrophage differentiering—har vist sig at forebygge og vende BMF i prækliniske modeller.40 det evalueres i øjeblikket i et multicenter, multiple-arm fase 2-forsøg med patienter med PMF. Langsigtet analyse af PRM-151 72 uger har vist, at det har effekt på reduktion af BMF af mindst 1 klasse, lindre anæmi og trombocytopeni i en delmængde af de behandlede patienter, og at reducere milt størrelse og faldende symptom byrde i en andel af patienterne (NCT01981850).,41 resultaterne antyder, at dette nye antifibrotiske middel kan reducere den forstyrrende virkning af BMF, hvilket resulterer i meningsfulde kliniske resultater.
cytokinen TGF-β har 3 isoformer, hvor TGF -11 synes at være den mest aktive mediator i patogenesen af BMF. TGF -11 udskilles primært af megakaryocytter og blodplader såvel som af andre knoglemarvsceller, og gennem indgreb af den kognitive receptor aktiverer den SMAD-signalvejen, der regulerer transkriptionen af TGF–β-afhængige gener. Gennem denne vej fremmer TGF -11 BMF ved at inducere ekstracellulær Matri .aflejring., Det udretter dette ved at øge produktionen af kollagen og proteoglycaner og faldende matrix nedbrydning gennem hæmning af matrix metalloproteinaser.42 I PMF, TGF-β signalering er blevet vist, til fordel maligne klonale hematopoiesis over normal polyklonale hematopoiesis, og inhibitorer af dette uddannelsesforløb kan lindre den undertrykkende effekter af TGF-β på normal hematopoiesis.43 en forkortet fase 1-Undersøgelse af fresolimumab, et anti–TGF-β–monoklonalt antistof, i PMF viste muligheden for anti-TGF-β-fremgangsmåden., Hos de 3 patienter, der fik fresolimumab, blev der ikke observeret dosisbegrænsende toksiciteter. For en enkelt patient var forbedringen i anæmi tilstrækkelig til at opnå transfusionsuafhængighed. Behandling med fresolimumab var imidlertid ikke forbundet med et fald i knoglemarvscellularitet eller fibrose i denne lille undersøgelse.44
lo .l2-hæmmere, såsom Det monoklonale antistof simtu .umab, er også blevet evalueret i potentielle forsøg. Lysylo .idaserne forbinder de ekstracellulære Matri proteinsproteiner elastin og kollagen og er derfor afgørende for bindevævsproduktion og-omsætning., Lysylo .idaserne viste sig at være overudtrykte i PMF og syntes derfor at være et levedygtigt terapeutisk mål.45 Men i et fase 2 forsøg af simtuzumab alene eller i kombination med ruxolitinib i patienter med PMF, PPV-MF, eller PET-MF, klinisk fordel eller konsekvent reduktion i BMF på 24 ugers behandling blev ikke observeret.46
AIMF og PMF er forskellige enheder, men overlapningen i deres knoglemarv og kliniske træk kan udgøre en diagnostisk udfordring for klinikeren., Det er vigtigt at overveje den kliniske præsentation ud over laboratoriet, patologi og molekylære fund for at skelne mellem disse 2 forskellige diagnoser. Et tæt samarbejde mellem kliniker og hæmatopatolog er afgørende. På grund af det mere gunstige kliniske forløb af AIMF og dets lydhørhed over for kortikosteroider har identifikation af denne mindre almindelige årsag til BMF betydelige konsekvenser for behandling og resultat.
oplysninger
forfatterne har ingen oplysninger at rapportere.
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP., Knoglemarvsfibrose: patofysiologi og klinisk betydning af øgede knoglemarvsstromale fibre. Br J Haematol. 2007;139(3):351-362.
2. Fu B, Jaso JM, Sargent RL et al. Knoglemarvsfibrose hos patienter med primære myelodysplastiske syndromer har prognostisk værdi ved hjælp af aktuelle terapier og nye risikostratificeringssystemer. Mod Pathol. 2014;27(5):681-689.
3. Etienne A, Gruson B, Chatelain D, et al. Myelofibrosis-associeret lymfoproliferativ sygdom: retrospektiv undersøgelse af 16 tilfælde og litteraturgennemgang . Adv Hematol. doi:10.1155/2009/179847.
5., Koduri PR, Parvez M, S Kaza, Vanajakshi S. Autoimmune myelofibrosis i systemisk lupus erythematosus rapport fra to tilfælde, og gennemgang af litteraturen. Indisk J Hematol Blodtransfus. 2016;32(3):368-373.
7. Ettrup MS, Jensen AO, Engebjerg MC, et al. Knoglemarvsretikulin og kollagenindhold hos patienter med kronisk immun trombocytopenisk purpura hos voksne: et landsdækkende studie. Am J Hematol. 2010;85(12):930-934.
8. Rizvi H, Butler-T, Calaminici M, et al., Det Forenede Kongeriges immuntrombocytopeni-register: retrospektiv evaluering af knoglemarvsfibrose hos voksne patienter med primær immuntrombocytopeni og korrelation med kliniske fund. Br J Haematol. 2015;169(4):590-594.
11. Barcellini,, Iurlo A, Radice t et al. Øget forekomst af autoimmune fænomener i myelofibrose: forhold til kliniske og morfologiske egenskaber og med immunoregulatoriske cytokinmønstre. Leuk Res. 2013;37(11):1509-1515.
16. de Melo Campos P. primær myelofibrose: aktuelle terapeutiske muligheder. Rev Bras Hematol Hemoter., 2016;38(3):257-263.
19. Hasselbalch HC. Cytokiners rolle ved initiering og progression af myelofibrose. Cytokin Vækstfaktor Rev. 2013; 24(2):133-145.
22. Gleit.HFE, Kramann R, Schneider RK. Forståelse af dereguleret cellulær og molekylær dynamik i den hæmatopoietiske stamcelleniche for at udvikle nye terapeutika til knoglemarvsfibrose. J Pathol. 2018;245(2):138-146.
24. Arber da, ora ,i A, Hasserjian R, et al. Den 2016 revision til Verdenssundhedsorganisationen klassificering af myeloide neoplasmer og akut leukæmi. Blod. 2016;127(20):2391-2405.
26., Mitra D, Kaye JA, Piecoro LT, et al. Symptombyrde og splenomegali hos patienter med myelofibrose i USA: En retrospektiv medicinsk journalanmeldelse. Kræft Med. 2013;2(6):889-898.
27. Varki A, Lottenberg R, Griffith R, Reinhard E. syndromet af idiopatisk myelofibrose. En klinisk patologisk gennemgang med vægt på de prognostiske variabler, der forudsiger overlevelse. Medicin (Baltimore). 1983;62(6):353-371.
28. Randhawa J, Ostojic En, Vrhovac R, Atallah E, Verstovsek S., Splenomegali i myelofibrose-nye muligheder for terapi og det terapeutiske potentiale hos Janus kinase 2-hæmmere. J Hematol Oncol. 2012;5:43.
29. Tefferi A. historien om myeloproliferative lidelser: før og efter Dameshek. Leukæmi. 2008;22(1):3-13.
30. Alshemmari sh, Rajan R, Emadi A. Molekylær patogenese og klinisk betydning af førermutationer i primær myelofibrose: en gennemgang. Med Princ Pract. 2016;25(6):501-509.
31. Song J, Hussaini m, songhang h, et al., Sammenligning af de mutationelle profiler af primær myelofibrose, polycythemia vera og essentiel trombocytose. Am J Clin Pathol. 2017;147(5):444-452.
36. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Effekter af fem års ru .olitinibbehandling på knoglemarvsmorfologi hos patienter med myelofibrose og sammenligning med den bedste tilgængelige terapi . Blod. 2013; 122(21) (suppl).
37. Kröger N, Zabelina T, Alchalby H, et al. Dynamik af knoglemarvsfibrose regression forudsiger overlevelse efter allogen stamcelletransplantation for myelofibrose. Biol-Knoglemarvstransplantation., 2014;20(6):812-815.
42. Agaralal A, Morrone K, Bartenstein m, Verhaojj, Verma a, Goel S. knoglemarvsfibrose ved primær myelofibrose: patogene mekanismer og rollen af TGF-β. Stamcelle Investig. 2016;3:5.
46. Verstovsek s, Savona MR, Mesa RA et al. Et fase 2-studie af simtu .umab hos patienter med primær post-polycythæmi vera eller post-essentiel trombocytæmi myelofibrose. Br J Haematol. 2017;176(6):939-949.