ADVARSLER
Indgår som en del af “FORHOLDSREGLER” Afsnit
FORHOLDSREGLER
Akut Nyresvigt
i Tilfælde af akut nyresvigt er blevet rapporteret hos patienter med underliggende nyresygdom, der har modtaget uhensigtsmæssigt høje doser af FAMVIR for deres niveau af nyrefunktion. Dosisreduktion anbefales ved administration af FAMVIR til patienter med nedsat nyrefunktion .,
Patientrådgivningsoplysninger
rådgive patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (patientinformation).
Der er ingen tegn på, at FAMVIR vil påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienter, som oplever svimmelhed, søvnighed, forvirring eller andre forstyrrelser i centralnervesystemet, mens de tager FAMVIR, bør dog afstå fra at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Fordi FAMVIR indeholder lactose (FAMVIR 125 mg, 250 mg, 500 mg tabletter indeholder lactose 26.9 mg, 53.7 mg and107.,4 mg), bør patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, en alvorlig laktasemangel eller glucose-galactosemalabsorption rådes til at diskutere med deres sundhedsudbyder, inden de tager FAMVIR.
herpes Labialis (forkølelsessår)
patienter bør rådes til at starte behandling ved det tidligste tegn eller symptom på en gentagelse af forkølelsessår (f.eks. prikken, kløe, brændende, smerte eller læsion). Patienterne skal instrueres om, at behandling af forkølelsessår ikke bør overstige 1 dosis. Patienter skal informeres om, at FAMVIR ikke er en kur mod forkølelsessår.,
Genital Herpes
patienter skal informeres om, at FAMVIR ikke er en kur mod genital herpes. Der er ingen data, der vurderer, om FAMVIR vil forhindre overførsel af infektion til andre. Da kønsherpes er en seksuelt overført sygdom, bør patienter undgå kontakt med læsioner eller samleje, når læsioner og/eller symptomer er til stede for at undgå at inficere partnere. Genital herpes overføres ofte i fravær af symptomer gennem asymptomatisk viral udgydelse. Derfor bør patienter rådes til at bruge sikrere se .praksis.,
hvis episodisk behandling for tilbagevendende genital herpes er indiceret, skal patienter rådes til at starte behandling ved det første tegn eller symptom på en episode.
Der er ingen data om sikkerhed eller effektivitet af kronisk suppressiv behandling af længere end 1 års varighed.
herpes .oster (helvedesild)
Der er ingen data om behandling påbegyndt mere end 72 timer efter udbrud af rashosterudslæt. Patienter bør rådes til at starte behandlingen så hurtigt som muligt efter en diagnose af herpes .oster.,
Nonclinical Toksikologi
Carcinogenese, Mutagenese, Værdiforringelse Af Frugtbarhed
Carcinogenese
To år kosten carcinogenicitet undersøgelser med famciclovir blev udført på rotter og mus. En stigning i forekomsten af adenocarcinoma mammae (en almindelige kræftform hos dyr af denne stamme) var set i kvindelige rotter, der modtager den høje dosis på 600 mg/kg/dag (1,1-4,5 x den menneskelige systemiske eksponering ved den anbefalede samlede daglige oral dosis på mellem 500 mg og 2000 mg, baseret på arealet under plasmakoncentration kurve sammenligninger for penciclovir)., Ingen stigninger i tumor forekomsten blev rapporteret i mandlige rotter behandlet ved doser på op til 240 mg/kg/dag (0,7 2,7 x den menneskelige AUC), eller i mandlige og kvindelige mus i doser på op til 600 mg/kg/dag (0,3-1,2 x den menneskelige AUC).
Mutagenese
Famciclovir og penciclovir (den aktive metabolit af famciclovir) blev testet for genotoksisk potentiale i et batteri af in vitro og in vivo analyser. Famciclovir og penciclovir var negative I in vitro-test for genmutationer i bakterier (S. typhimurium og E., DNA-syntese i pattedyrs HeLa 83 celler (ved doser op til henholdsvis 10.000 og 5. 000 mcg/plade). Famciclovir var også negativ i l5178y muselymfomassayet (5000 mcg / mL), in vivo musemikronukleustest (4800 mg/kg) og rotter dominerende letal undersøgelse (5000 mg/kg). Famciclovir inducerede stigninger i polyploidi hos humane lymfocytter in vitro i fravær af kromosomal skade (1200 mcg/mL). Penciclovir var positiv i l5178y muselymfomtesten for genmutation / kromosomafvigelser, med og uden metabolisk aktivering (1000 mcg/mL)., I humane lymfocytter forårsagede penciclovir kromosomale aberrationer i fravær af metabolisk aktivering (250 mcg/mL). Penciclovir forårsaget af en øget forekomst af mikrokerner i mus knoglemarv in vivo, når det gives intravenøst i doser meget giftig for knoglemarv (500 mg/kg), men ikke, når det administreres oralt.
nedsat fertilitet
Testikeltoksicitet blev observeret hos rotter, mus og hunde efter gentagen administration af famciclovir eller penciclovir., Testikulære ændringer inkluderede atrofi af de seminiferøse tubuli, reduktion i sædantal og/eller øget forekomst af sæd med unormal morfologi eller nedsat motilitet. Graden af toksicitet for mandlig reproduktion var relateret til dosis og varighed af eksponeringen. Hos hanrotter blev der observeret nedsat fertilitet efter 10 ugers dosering ved 500 mg/kg / dag (1, 4 til 5, 7 AUC det humane AUC). Ingen observerbar effekt niveau for sædceller og testikelkræft toksicitet hos rotter efter kronisk administration (26 uger) var 50 mg/kg/dag (0,15 0,6 x den menneskelige systemiske eksponering baseret på AUC sammenligninger)., Testikelkræft toksicitet blev observeret følgende kronisk administration til mus (104 uger) og hunde (26 uger) ved doser på 600 mg/kg/dag (0,3-1,2 x den menneskelige AUC) og 150 mg/kg/dag (1,3 5.1 x den menneskelige AUC), hhv.
Famciclovir havde ingen effekt på generelt reproduktive ydeevne eller frugtbarhed i kvindelige rotter, selv ved doser på op til 1000 mg/kg/dag(2.7 til 10,8 x den menneskelige AUC).,
To placebo-kontrollerede undersøgelser med i alt 130 ellers raske mænd med en normal sperm profil over en 8-ugers baseline-perioden og recidiverende genital herpes, der modtager oral FAMVIR (250 mg to gange dagligt) (n=66) eller placebo (n=64) terapi for 18 uger, viste ingen tegn på væsentlig indvirkning på sædkvalitet, motilitet eller morfologi under behandlingen eller under et 8-ugers opfølgning.
anvendelse i specifikke populationer
graviditet
graviditetskategori B
efter oral administration omdannes famciclovir (prodrug) til penciclovir (aktivt lægemiddel)., Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af famciclovir eller penciclovir til gravide kvinder. Der blev ikke observeret skadelige virkninger på embryofetal udvikling i dyrereproduktionsundersøgelser med famciclovir og penciclovir ved doser højere end den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) og human eksponering. Da dyrereproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, bør famciclovir kun anvendes under graviditet, hvis det er nødvendigt.
I dyrs reproduktion, undersøgelser, gravide rotter og kaniner, der er modtaget mundtlig famciclovir ved doser (op til 1000 mg/kg/dag), der er fastsat 2,7 til 10.,8 gange (rotter) og 1, 4 til 5, 4 gange (kaniner) den humane systemiske eksponering baseret på AUC. Der blev ikke observeret bivirkninger på embryo-føtal udvikling. I andre undersøgelser, gravide rotter og kaniner, der er modtaget intravenøs famciclovir ved doser (360 mg/kg/dag) 1,5 til 6 gange (rotter) og (120 mg/kg/dag) 1.1 til 4,5 gange (kaniner) eller penciclovir ved doser (80 mg/kg/dag) 0,3-1,3 gange (rotter) og (60 mg/kg/dag) 0.5 til 2,1 gange (kaniner) den MRHD baseret på kroppens overfladeareal sammenligninger. Der blev ikke observeret bivirkninger på embryo-føtal udvikling.,Novartis Pharmaceuticals Corporation opretholder et FAMVIR-Graviditetsrapporteringssystem for at overvåge resultater fra moder-foster hos gravide kvinder, der udsættes for FAMVIR. Læger opfordres til at rapportere deres patienter ved at ringe til 1-888-no.-NOVA (669-6682).
ammende mødre
det vides ikke, om famciclovir (prodrug) eller penciclovir (aktivt lægemiddel) udskilles i modermælk. Efter oral administration af famciclovir til diegivende rotter blev penciclovir udskilt i modermælk i koncentrationer, der var højere end i plasma., Der er ingen data om sikkerheden af FAMVIR hos spædbørn. FAMVIR bør ikke anvendes til ammende mødre, medmindre de potentielle fordele anses for at opveje de potentielle risici forbundet med behandlingen.
pædiatrisk brug
effekten af FAMVIR er ikke fastlagt hos pædiatriske patienter. Den farmakokinetiske profil og sikkerhed offamciclovir (eksperimentelle granuler blandet med Oras .eet or eller tabletter) blev undersøgt i 3 åbne undersøgelser.,
undersøgelse 1 var en enkeltdosis farmakokinetisk og sikkerhedsundersøgelse hos spædbørn 1 måned til < 1 år, der havde en aktiv herpes simple.virus (HSV) infektion eller som var i risiko for HSV-infektion. Atten forsøgspersoner blev inkluderet og modtog en enkelt dosis famciclovir eksperimentelle granuler blandet med Oraseteet baseret på patientens kropsvægt (doser varierede fra 25 mg til 175 mg). Disse doser blev udvalgt til at give penciclovir systemiske eksponeringer svarende til penciclovir systemiske eksponeringer observeret hos voksne efter administration af 500 mg famciclovir., Effekten og sikkerheden af famciclovir er ikke fastlagt som suppressiv terapi hos spædbørn efter neonatale HSV-infektioner. Derudover kan effekten ikke ekstrapoleres fra voksne til spædbørn, fordi der ikke er nogen lignende sygdom hos voksne. Derfor anbefales famciclovir ikke til spædbørn.
Undersøgelse 2 var en open-label, enkelt-dosis farmakokinetiske, multiple-dosis sikkerhed undersøgelse af famciclovir eksperimentelle granulat blandet med OraSweet i børn 1 til <12 år med klinisk mistanke om, HSV eller varicella zoster virus (VZV) infektion., Enoghalvtreds forsøgspersoner blev inkluderet i den farmakokinetiske del af undersøgelsen og fik en enkelt kropsvægtjusteret dosis famciclovir (doserne varierede fra 125 mg til 500 mg). Disse doser blev udvalgt til at give penciclovir systemiske eksponeringer svarende til penciclovir systemiske eksponeringer observeret hos voksne efter administration af 500 mg famciclovir. Baseret på de farmakokinetiske data, der blev observeret med disse doser hos børn, blev en ny vægtbaseret doseringsalgoritme designet og anvendt i sikkerhedsdelen med flere doser af undersøgelsen., Farmakokinetiske data blev ikke opnået med den reviderede vægtbaserede doseringsalgoritme.
i alt 100 patienter blev inkluderet i sikkerhedsdelen med flere doser af undersøgelsen; 47 forsøgspersoner med aktiv eller latent HSV-infektion og 53 forsøgspersoner med skoldkopper. Patienter med aktiv eller latent HSV-infektion modtog famciclovir to gange om dagen i 7 dage. Den daglige dosis famciclovir varierede fra 150 mg til 500 mg to gange dagligt afhængigt af patientens kropsvægt. Patienter med vandkopper modtog famciclovir tre gange dagligt i 7 dage., Den daglige dosis famciclovir varierede fra 150 mg til 500 mg tre gange dagligt afhængigt af patientens kropsvægt. De kliniske bivirkninger og abnormaliteter i laboratorieundersøgelser, der blev observeret i denne undersøgelse, svarede til dem, der blev set hos voksne., De tilgængelige data er utilstrækkelige til at understøtte brugen af famciclovir til behandling af børn mellem 1 og <12 år med skoldkopper eller infektioner på grund af HSV af følgende årsager:
Skoldkopper
Den effekt af famciclovir til behandling af skoldkopper er ikke blevet etableret i enten børn eller voksne patienter. Famciclovir er godkendt til behandling af herpes .oster hos voksne patienter. Ekstrapolering af effektivitetsdata fra voksne med herpes .oster til børn med skoldkopper ville imidlertid ikke være passende., Selvom vandkopper og herpes andoster er forårsaget af den samme virus, er sygdommene forskellige.
Genital Herpes
klinisk information om genital herpes hos børn er begrænset. Effektivitetsdata fra voksne kan derfor ikke ekstrapoleres til denne population. Endvidere er famciclovir ikke undersøgt hos børn 1 til <12 år mednuværende genital herpes. Ingen af børnene i undersøgelse 2 havde kønsherpes.,
Herpes Labialis
Der er ingen farmakokinetiske data i børn 1 til <12 år til at støtte en famciclovirdose, der giver penciclovir systemiske eksponering svarende til penciclovir systemiske eksponering hos voksne efter enenkelt dosis administration af 1500 mg. Derudover er der ikke opnået effektivitetsdata hos børn 1 til <12 årmed tilbagevendende herpes labialis.,
Undersøgelse 3 var en open-label, enkelt-arm undersøgelse for at vurdere farmakokinetik, sikkerhed, og antiviral aktivitet af en enkelt 1500 mg dosis (tre 500 mg tabletter) af famciclovir hos børn 12 – <18 år med recidiverende herpes labialis. I alt 53 forsøgspersoner blev inkluderet i undersøgelsen; 10 forsøgspersoner i den farmakokinetiske del af undersøgelsen og 43 forsøgspersoner i den ikke-farmakokinetiske del af undersøgelsen. Alle tilmeldte forsøgspersoner vejede 40 40 kg., De 43 forsøgspersoner, der var inkluderet i den ikke-farmakokinetiske del af undersøgelsen, havde aktiv tilbagevendende herpes labialis og modtog en enkelt 1500 mg dosis famciclovir inden for 24 timer efter symptomdebut (mediantid til behandlingsstart var 21 timer). Sikkerhedsprofilen for famciclovir observeret i denne undersøgelse svarede til den, der blev set hos voksne. Mediantiden til heling af patienter med ikke-aborterede læsioner var 5, 9 dage.,
I et fase 3 forsøg i voksne, hvor patienterne fik en enkelt 1500 mg dosis af famciclovir eller placebo, den mediane tid til helbredelse blandt patienter med ikke-afbrudt læsioner var 4,4 dage i famciclovir 1500 mg enkelt dosis gruppe og 6,2 dage i placebo-gruppen. Bemærk, at behandlingen i voksenundersøgelsen blev initieret af patienter inden for 1 time efter symptomdebut . Baseret på effektivitetsresultaterne i undersøgelse 3 anbefales famciclovir ikke til børn 12 til <18 år med tilbagevendende herpes labialis.,
Geriatrisk Brug
Af 816 patienter med herpes zoster i kliniske undersøgelser, der blev behandlet med FAMVIR, 248 (30.4%) var ≥65 år af alder og 103 (13%) var ≥75 år. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i forekomsten eller typer af bivirkninger mellem yngre og ældre patienter. 610 patienter med recidiverende herpes simplex, type 1 eller type 2) i kliniske undersøgelser, der blev behandlet med FAMVIR, 26 (på 4,3%) var >65 år af alder og 7 (1.1%) var >75 år., Kliniske undersøgelser af FAMVIR hos patienter med tilbagevendende kønsherpes inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at bestemme, om de reagerer forskelligt sammenlignet med yngre forsøgspersoner.
famciclovir dosisjustering på baggrund af alder anbefales ikke, medmindre nyrefunktionen er nedsat . Generelt skal der udvises passende forsigtighed ved administration og overvågning af FAMVIR hos ældre patienter, der afspejler den større hyppighed af nedsat nyrefunktion og samtidig brug af andre lægemidler.,
patienter med nedsat nyrefunktion
tilsyneladende plasmaclearance, renal clearance og penciclovirs plasma-eliminationshastighedskonstant faldt lineært med nedsat nyrefunktion. Efter administration af en enkelt 500 mg oral dosis af famciclovir (n=27) at healthyvolunteers og frivillige med varierende grader af nedsat nyrefunktion (CLCR varierede fra 6,4 til 138.,8 mL/min), denfølgende resultater blev opnået (Tabel 4):
Tabel 4 Farmakokinetiske Parametre af Penciclovir i Fag, med Forskellige Grader af Nedsat Nyrefunktion
I en multiple-dosis undersøgelse af famciclovir foretaget hos forsøgspersoner med varierende grader af nedsat nyrefunktion (n=18), farmakokinetik af penciclovir var sammenlignelige med dem, der efter enkelt doser.
en dosisjustering anbefales til patienter med nedsat nyrefunktion .,
Patienter Med leverinsufficiens
Mild eller moderat nedsat leverfunktion (kronisk hepatitis , kronisk ethanol misbrug , eller primær biliær cirrose ) havde ingen effekt på omfanget af ledighed (AUC) af penciclovir efter en enkelt dosis på 500 mg famciclovir. Der var dog et fald på 44% af penciclovir gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration (Cmax), og tiden til maksimal plasma koncentration (tmax) blev øget med 0.75 timer hos patienter med leverinsufficiens i forhold til normal frivillige. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion., Penciclovirs farmakokinetik er ikke evalueret hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Konvertering af famciclovir til den aktive metabolit penciclovir kan være nedsat hos disse patienter, hvilket resulterer i en lavere penciclovir plasmakoncentration og dermed muligvis et fald i effektiviteten af famciclovir .,
Sort Og afro-Amerikanske Patienter
I et randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret forsøg i 304 immunkompetente sort og afro-Amerikanske voksne med recidiverende genital herpes var der ingen forskel i median tid til helbredelse mellem patienter, der modtager FAMVIR eller placebo. Generelt svarede bivirkningsprofilen til den, der blev observeret i andre FAMVIR kliniske forsøg med voksne patienter . Relevansen af disse undersøgelsesresultater til andre indikationer hos sorte og afroamerikanske patienter er ukendt .