hjerteglykosider (Digitalis Forbindelser)

Generelt Farmakologi

hjerteglykosider repræsenterer en familie af forbindelser, der er afledt af foxglove anlæg (Digitalis purpurea). De terapeutiske fordele ved digitalis blev først beskrevet af digilliam Withithering i 1785. Oprindeligt blev digitalis brugt til behandling af dropsy, hvilket er et gammelt udtryk for ødem. Efterfølgende undersøgelser fandt, at digitalis var mest nyttigt til ødemer, der var forårsaget af et svækket hjerte (dvs.hjertesvigt).,

virkningsmekanismer

Digitalisforbindelser er potente hæmmere af cellulær Na+ / K+-ATPase. Dette iontransportsystem flytter natriumioner ud af cellen og bringer kaliumioner ind i cellen. Denne transportfunktion er nødvendig for celleoverlevelse, fordi natriumdiffusion i cellen og kaliumdiffusion ud af cellen ned deres koncentrationsgradienter ville reducere deres koncentrationsforskelle (gradienter) over cellemembranen over tid., Tab af disse iongradienter ville føre til cellulær depolarisering og tab af det negative membranpotentiale, der kræves til normal cellefunktion. Na+/K+-ATPase spiller også en aktiv rolle i membranpotentialet. denne pumpe er elektrogen, fordi den transporterer 3 natriumioner ud af cellen for hver 2 kaliumioner, der kommer ind i cellen. Dette kan tilføje flere negative millivolt til membranpotentialet afhængigt af pumpens aktivitet.,

Hjerte myocytes, samt mange andre celler, har en Na+-Ca++ varmeveksler (ikke en aktiv energi-kræver pumpe), der er afgørende for at opretholde natrium og calcium homeostase. Den nøjagtige mekanisme, hvormed denne veksler fungerer, er uklar. Det er kendt, at calcium og natrium kan bevæge sig i begge retninger på tværs af sarkolemma. Desuden udveksles tre natriumioner for hvert calcium, derfor genereres et elektrogen potentiale af denne veksler., Bevægelsesretningen for disse ioner (enten indad eller udad) afhænger af membranpotentialet og den kemiske gradient for ionerne. Vi ved også, at en stigning i intracellulær natriumkoncentration konkurrerer om calcium gennem denne udvekslingsmekanisme, der fører til en stigning i intracellulær calciumkoncentration. Når det intracellulære natrium stiger, reduceres koncentrationsgradienten, der driver natrium ind i cellen over veksleren, hvorved aktiviteten af veksleren reduceres, hvilket reducerer bevægelsen af calcium ud af cellen., Derfor forårsager mekanismer, der fører til ophobning af intracellulært natrium, en efterfølgende ophobning af intracellulært calcium på grund af nedsat udvekslingspumpeaktivitet.

Ved at hæmme Na+ / K+-ATPase får hjerteglykosider den intracellulære natriumkoncentration til at stige. Dette fører derefter til en ophobning af intracellulært calcium via na+-Ca++ – udvekslingssystemet. I hjertet får øget intracellulært calcium mere calcium til at blive frigivet af det sarkoplasmatiske retikulum, hvilket gør mere calcium tilgængeligt for at binde til troponin-C, hvilket øger kontraktiliteten (inotropi)., Inhibering af Na+/K+-ATPase i vaskulær glat muskel forårsager depolarisering, hvilket forårsager glat muskelkontraktion og vasokonstriktion.

Ved mekanismer, der ikke er fuldt ud forstået, øger digitalisforbindelser også vagal efferent aktivitet til hjertet. Denne parasympatomimetiske virkning af digitalis reducerer sinoatrial fyringshastighed (nedsætter hjerterytmen; negativ kronotropi) og reducerer ledningshastigheden af elektriske impulser gennem den atrioventrikulære knude (negativ dromotropi).,

farmakokinetik og toksicitet

digitalis-forbindelsernes lange halveringstid kræver særlige overvejelser ved dosering. Med en halveringstid på 40 timer, digoxin ville kræve flere dages konstant dosering for at nå steady-state, terapeutisk plasmakoncentration (digitoxin med en halveringstid på 160 timer, ville det kræve næsten en måned!). Derfor, når behandlingen påbegyndes, anvendes et specielt doseringsregime, der involverer “belastningsdoser”, til hurtigt at øge digo .inplasmaniveauer. Denne proces kaldes ” digitalisering.”For digo .in er det terapeutiske plasmakoncentrationsområde 0.,5-1, 5 ng / ml. Det er meget vigtigt, at terapeutiske plasmaniveauer ikke overskrides, fordi digitalisforbindelser har et relativt smalt terapeutisk sikkerhedsvindue. Plasmakoncentrationer over 2, 0 ng / ml kan føre til digitalisttoksicitet, der manifesteres som arytmier, hvoraf nogle kan være livstruende. Hvis der opstår toksicitet med digo .in, kan det tage flere dage, før plasmakoncentrationerne falder til sikre niveauer på grund af den lange halveringstid. Der er mulighed for digoxin toksicitet en immun Fab (Digibind), der kan bruges til hurtigt at reducere plasma-digoxin niveauer., Kaliumtilskud kan også vende de toksiske virkninger af digo .in, hvis toksiciteten er relateret til hypokalæmi (se nedenfor).

lægemiddelinteraktioner

mange almindeligt anvendte lægemidler interagerer med digitalisforbindelser. Klassen IA-antiarytmisk, quinuinidin, konkurrerer med digo .in om bindingssteder og hæmmer renal clearance af digo .in. Disse effekter øger digo .in niveauer og kan producere toksicitet. Lignende interaktioner forekommer med calciumkanalblokkere og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler., Andre lægemidler, der interagerer med digitalisforbindelser, er amiodaron (klasse III antiarytmisk) og beta-blokkere. Diuretika kan indirekte interagere med digoxin grund af deres potentiale for faldende plasma-kalium niveauer (dvs, der producerer hypokaliæmi). Hypokalæmi resulterer i øget digo .inbinding til Na+/K+-ATPase (muligvis gennem øget phosphorylering af en .ymet) og forbedrer dermed digo .ins terapeutiske og toksiske virkninger., Hypercalcæmi forbedrer digitalis-inducerede stigninger i intracellulært calcium, hvilket kan føre til overbelastning af calcium og øget modtagelighed for digitalis-inducerede arytmier. Hypomagnesæmi sensibiliserer også hjertet for digitalis-inducerede arytmier.,

Terapeutiske Anvendelser

Heart failure

Digitalis forbindelser, som historisk set har været anvendt i behandlingen af kronisk hjertesvigt på grund af deres cardiotonic effekt., Selvom nyere og mere effektive behandlinger for hjertesvigt er tilgængelige, anvendes digitalisforbindelser stadig i vid udstrækning. Kliniske undersøgelser i hjertesvigt, patienter, der har vist, at digoxin, når det bruges sammen med vanddrivende medicin og vasodilators, forbedrer hjertets minutvolumen og ejektionsfraktion, og reducerer påfyldning pres og pulmonal kapillær kile pres (dette reducerer lungestase og ødem); puls ændrer sig meget lidt. Disse virkninger kan forventes for et lægemiddel, der øger inotropi., Selvom den direkte virkning af digo .in på blodkar er vasokonstriktion, falder den systemiske vaskulære resistens, når den gives til patienter i hjertesvigt. Dette skyldes sandsynligvis forbedringen i hjerteproduktionen, hvilket fører til tilbagetrækning af kompenserende vasokonstriktormekanismer (f.sympatisk adrenerg aktivitet og angiotensin II-påvirkninger). Digitalisforbindelser har en lille direkte diuretisk virkning på nyrerne, hvilket er gavnligt hos hjertesvigt patienter.,

atrieflimmer og fladder

atrieflimmer og fladder fører til en hurtig ventrikulær hastighed, der kan forringe ventrikulær fyldning (på grund af nedsat påfyldningstid) og reducere hjerteproduktionen. Desuden kan kronisk ventrikulær takykardi føre til hjertesvigt. Digitalis-forbindelser, såsom digo .in, er nyttige til at reducere ventrikulær hastighed, når den drives af en høj atriefrekvens. Mekanismen for denne gavnlige virkning af digo .in er dens evne til at aktivere vagale efferente nerver til hjertet (parasympatomimetisk virkning)., Vagal aktivering kan reducere ledningen af elektriske impulser i den atrioventrikulære knude til det punkt, hvor nogle af impulserne vil blive blokeret. Når dette sker, når færre impulser ventriklerne, og ventrikulær hastighed falder. Digo .in øger også den effektive ildfaste periode inden for den atrioventrikulære knude.

specifikke lægemidler

tre forskellige digitalisforbindelser (hjerteglykosider) er angivet i tabellen nedenfor. Det stof, der oftest bruges i USA, er digo .in. Ouabain bruges primært som et forskningsværktøj. (Jf. www.rxlist.com for flere detaljer om digo .in).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Digitalis-forbindelser er kontraindiceret hos patienter, der er hypokalemiske, eller som har atrioventrikulær blok eller syndromeolff-Parkinson-Whitehite (syndromep.) syndrom. Nedsat nyrefunktion fører til forbedrede plasmaniveauer af digo .in, fordi digo .in elimineres af nyrerne. Lean, ældre patienter er mere modtagelige for digitalis toksicitet, fordi de ofte har nedsat nyrefunktion, og deres reduceret muskelmasse øger plasma-digoxin niveauer på en given dosis, fordi muscle Na+/K+-ATPase fungerer som en stor bindende reservoir for digitalis., En 2012-analyse af AFFIRM-forsøget fastslog, at digo .in signifikant øgede dødeligheden af alle årsager hos patienter med atrieflimren. Dette sætter spørgsmålstegn ved brugen af digo .in til sænkning af ventrikulær hastighed hos patienter med atrieflimren.

revideret 09/03/2015