Hårcelleleukæmi, en usædvanlig B-celle lymfoid neoplasi / Medicina Universitaria

introduktion

hårcelleleukæmi (HCL) er en B-celle lymfoid neoplasi. HCL adskiller sig fra andre B-celle neoplasmer på grund af dets morfologiske, immunophenotypiske og molekylære egenskaber. Dets hovedkarakteristika er akkumuleringen af monoklonale B-celler med hårlignende fremspring på dens overflade, der hovedsageligt findes i perifert blod, knoglemarv og milten. Det blev beskrevet i 1958 af Bournoncle et al. Men de kaldte det leukæmisk reticuloendotheliose.,1 udtrykket “hårede celler” blev opfundet i 1996 af Schrek et al.2 i dag er det klassificeret af Verdenssundhedsorganisationen som et B-celle ikke-Hodgkin lymfom.3

Definition

HCL er en sjælden, kronisk, lymfoproliferativ B-celleforstyrrelse. Dets vigtigste egenskaber er de cytoplasmatiske forlængelser, der giver cellerne et Behåret aspekt.

etiologi

selvom der er forskellige undersøgelser, der viser en forbindelse mellem eksponering for visse stoffer og HCL, er dens etiologi ikke klart fastlagt, hvilket kunne forklares på grund af dens lave forekomst., Blandt de stoffer, der har vist en positiv forbindelse, er: eksponering for pesticider, 4 herbicider, mineralolier, arbejder som tømrer eller landmand.4-7 for nylig er der beskrevet en positiv forbindelse med Størrelse,5, mens rygning har en omvendt forening, især hos mænd.8 den specifikke mekanisme, der giver beskyttelsen, er ukendt; ikke desto mindre er rygning blevet foreslået for at mindske sværhedsgraden af inflammatoriske mekanismer9, og at nikotin inducerer apoptose i lymfocytter.10

Epidemiologi

HCL repræsenterer 2-3% af alle leukæmier. Der er rapporteret 600 nye sager om året i USA (3 .,2 tilfælde pr. million indbyggere). Medianalderen ved diagnose er 52 år gammel, og den er mere almindelig hos mænd end hos kvinder med et 4:1-forhold; med en højere forekomst i den hvide befolkning, især blandt Ashkena .i-jøder.3 I Me .ico repræsenterer HCL 1, 12% af alle leukæmier. I det nordlige land repræsenterer det imidlertid op til 1, 83%, svarende til informationen fra U. S. 11, 12

Fysiopatologi

HCL er en kronisk lymfoproliferativ B-celleforstyrrelse. Imidlertid, dens celler har ikke udseendet af nogen B-celle-underpopulation, og dens oprindelse har været et spørgsmål om debat., Analysen af immunoglobuliner (ig) variable regioner gener er et værktøj, der bruges til at opdage lymfoide cellers klonale Oprindelse.13 I over 85% af tilfældene er vi i stand til at finde somatiske mutationer i Ig variable regioner gener af HCL celler,14,15, hvilket er en indikation af, at de celler, der er involveret have passeret gennem germinal center eller perifere lymfoide organer.16 cirka 40% af HCL-celler co-udtrykker flere klonalt relaterede ig-isotyper.17

bevis tyder på et Oprindelse post germinal center i hukommelse B-celler på grund af deres genomiske ekspressionsprofil.,18,19 oprindelsen af hukommelse B-celler er kompatibel med HCLS mangel på kromosom gensidig translokation.20 fravær af CD27 er typisk i HCL. Dette repræsenterer et punkt mod hypotesen om dens oprindelse i hukommelse B-celler.21 Der er dog observeret negative CD27-hukommelses-B-celler.22 Da lymfeknude-kærlighed er sjælden, er det blevet antydet, at HCL-oprindelsescellen sandsynligvis er placeret i knoglemarven eller milten, da disse normalt er de mere berørte steder. HCL-celler viser en ekspressionsprofil, der ligner miltens marginale .one.,23

HCLS karakteristiske udseende skyldes beta-actin-ekspressionen, som polymeriseres til F-actin, der er placeret i det kortikale cytoskelet.24 pp52 phosphoprotein, som er specifikt for leukocytter, er knyttet til f-actin og er ansvarlig for at bringe støtte til de hårlignende fremskrivninger.25 på den anden side identificerede HCL-gensekvensering for nylig tilstedeværelsen af en BRAF V600E-mutation hos næsten enhver patient med sygdommen, fraværende i andre B-celle lymfoide maligniteter.26,27 BRAF-mutationer aktiverer MAPK-vejen, hvilket fremmer vækst, overlevelse og HCL-celledifferentiering.,28

klinisk præsentation og laboratoriefund

sygdommens kliniske forløb er indolent. De fleste patienter præsenterer normalt svaghed og træthed som de dominerende symptomer under sygdommens begyndelse.29 nogle gange er der en historie med gentagne infektioner. Resultaterne af fisisk undersøgelse er: splenomegali hos 96%, hepatomegali hos 58% og lymfadenopati hos kun 35%. Disse hævede lymfeknuder observeres sjældent i periferien; ikke desto mindre er de generelt til stede i maven og detekteres ved billeddannelsesundersøgelser.,30

i et avanceret stadium af sygdommen er vi i stand til at finde smerter i den overordnede venstre kvadrant, infektioner, feber og blødninger og / eller vægttab. Dette er dog usædvanligt på grund af tilgængeligheden og effektiviteten af behandlingen.30,31 kliniske manifestationer er et produkt af ophobning af Behårede celler i milt, lever og knoglemarv (tabel 1).32

Respect to lab studies, it is frequent to observe anemia in 85%, thrombocytopenia in 60.80% and leukopenia in 60% due to hypersplenism and bone marrow infiltration.30

Differential diagnosis

HCL must be differentiated from other indolent lymphoid malignancies such as prolymphocytic leukemia, splenic marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma and HCL variant (HCL-v)., Den sidste forekommer i 10% af tilfældene med en medianalder på 70 år, og på trods af lighederne med klassisk hårcelleleukæmi afviger de i fravær af CD25 og CD123 immunophenotypiske markører. En anden måde at lave en differentiel diagnose på er manglen på respons på standard HCL-behandling og manglende eksistens af mutationer af BRAF V600F-genet.30

diagnostiske metoder

HCL-diagnose stilles ofte med en biopsi og knoglemarvsaspiration kombineret med immunophenotypisk karakterisering gennem Flo .cytometri.,33 Det er vigtigt at påpege, at denne patologi normalt er underdiagnosticeret og kræver klinisk mistanke og brugen af den rigtige teknologi til at løse dette problem. Som tidligere nævnt, de fleste patienter (70-90%) til stede pancytopeni, med leukopeni (

×109/L), anæmi (g/dL), neutropeni (×109/L), monocytopenia (×109/L) og trombocytopeni (×109/L). Kun mellem 10% og 20% præsenterer moderat leukocytose (>10.109/L). HCL-patienter viser forhøjede IL-2R (CD25) serumniveauer, som korrelerer med sygdommens aktivitetsgrad.,34 andre tests, som bør overvejes, når diagnosen stilles, er serumimmunoglobulinniveauer såvel som IgVH-gen og BRAF v600e somatiske mutationer.32 Nogle HCL histopatologisk og immunophenotypic egenskaber er følgende:

• •

  Lymfocyt flowcytometri i perifert blod eller knoglemarv med CD19, CD20, FMC7, CD11c, CD103, CD25, HC2, CD22, sIg, CD79a og CD123 udtryk, med fire at være den væsentligste og specifikke markører: CD11c, CD103, CD25 og CD123.34 Almindeligt negative markører er CD5, CD23, CD10, CD79b og CD27.,32

• •

  et stærkt udtryk for CD200 er karakteristisk for HCL og kan være nyttigt ved diagnosticering af vanskelige tilfælde.34

• •

  knoglemarvsaspiration med en nål kan være vanskelig at opnå og er ofte uproduktiv eller “tør”. I en knoglemarvsbiopsi kan vi observere fibrose med et cellulært “stegt æg”-look forårsaget af de brede mellemrum mellem kerner og rigelig cytoplasma. Der gennemføres immunhistokemiske analyser for CD20 og TRAP (tartrat resistent acid phosphatase), DBA-4 og Anne .in A1, som er karakteristisk positive.,32

Andrulis et al. instrueret en undersøgelse, hvor effektiviteten af VE1-antistoffet til BRAF V600E-detektion blev rapporteret sammen med HCL-identifikation i andre enheder. Desuden er en undersøgelse foretaget af Uppal et al. fundet en følsomhed på 88% og en specificitet på 97% for at detektere denne mutation med det nævnte antistof.34

nuværende behandling

HCL har regelmæssigt en indolent udvikling. Venter og observerer er en god mulighed for asymptomatiske patienter, da tidlig behandling ikke giver nogen form for fordel i overlevelsesraten for disse tilfælde., Anyway, progression af sygdommen i de fleste patienter vil føre til komplikationer som følge af cytopenier, og splenomegali, dvs blodmangel, blødninger, tilbagevendende infektioner, etc. I almen praksis skal behandlingen påbegyndes, hvis et af kriterierne i tabel 2 forekommer.35 når beslutningen om ikke at starte behandlingen træffes, skal klinisk og laboratorieovervågning udføres hver tredje måned i løbet af det første år og derefter hver sjette måned.,35 HCL-behandling betragtes ikke som heling; men de nuværende behandlingsstrategier er i stand til at nå langvarige remissioner, hvilket øger den globale overlevelsesrate (algoritme 1).36-39

Purin analoger

I 1960, men resultaterne viste, at 30% af børn med svær kombineret immundefekt syndrom manglede adenosin deaminase enzym (ADA).,40 desuden opdagede de, at akkumuleringen af DEO .yadenosintriphosphatformen var ansvarlig for faldet af lymfocytter.41 under hensyntagen til disse observationer blev der udviklet medicin, der var i stand til at binde irreversibelt til ADA eller modvirke dens virkning. Efter behandling med purinanaloger resulterer deo .yadenosintriphosphatakkumulering i brud og hæmning af DNA-reparationen, som oversætter til cellulær apoptose.,42

Pentostatin

Også kendt som 2′-deoxycoformycin (dcF), et produkt af Streptomyces antibioticus og ADA-hæmmere, som først blev introduceret i 1980 som det første purin-analoger til behandling HCL. I tabel 3,37,39,43,44 viser specifikke undersøgelser responsrater på pentostatin. Intravenøs brug af pentostatin i et forhold på 4 mg/m2 en gang hver anden uge, indtil opnåelse af fuldstændig respons blev godkendt i USA.Pentostatin er sikkert hos patienter med kreatininbelysning >60 ml / min. Imidlertid er en dosisreduktion nødvendig, hvis denne udskillelse er mellem 40 og 60 ml/min.,32 Patienthydrering med 1, 5 L intravenøs opløsning med hver pentostatincyklus anbefales.30

Global respons varierer mellem 88% og 96%, mens fuldstændig respons er mellem 44% og 81%. Flinn et al. estimerede en overlevelsesrate på henholdsvis 5 og 10 år på henholdsvis 90% og 81% med en gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 9, 3 år.45 Pentostatin tolereres generelt godt, og de mest almindelige bivirkninger er anæmi, trombocytopeni og neutropeni.,46 det er dog rapporteret, at pentostatin reducerer antallet af CD4 + og CD8+ lymfocytter betydeligt, hvilket kan øge sekundære maligniteter og incidens af infektioner.47,48

Cladribine

det er kendt som 2-chlorodeo .yadenosin (CdA). I tabel 4,49-52 viser undersøgelser dens effektivitet. Den mest anvendte ordning består i at administrere 0, 1 mg/kg/dag i en kontinuerlig infusion i 7 dage. I en ikke-randomiseret undersøgelse var der bevis for, at der ikke var nogen statistisk signifikant forskel i respons-og toksicitetsintervallerne mellem infusioner (24 timer og 2 timer).,53 En anden randomiseret undersøgelse sammenlignede daglig versus ugentlig cladribine administration; der var ingen signifikante fund i respons, overlevelse, globale og toksicitetsrater.54 en anden undersøgelse viste, at det ugentlige program reducerede risikoen for infektioner.55 en af fordelene ved subkutan administration er, at det i de fleste tilfælde ikke kræver hospitalsindlæggelse. 0, 14 mg / dag i 5 dage har en 95% responsrate,56 svarende til den intravenøse administration. Ugentlige subkutane programmer har lignende respons og toksicitet som daglige.,57 med kun en cladribine-cyklus kan der opnås en global respons på op til 100%, og de samlede responsrater varierer fra 77% til 95%.49-52 Jehn et al. rapporterede en global overlevelse på 12 år af 79%.36 generelt tolereres cladribine godt, hvor cytopenier og feber er de mest almindelige bivirkninger.

Until now, there are no randomized prospective studies comparing pentostatin versus cladribine, in part because of the great efficiency of both drugs and due to low HCL incidence., Alligevel er der retrospektive undersøgelser, der beviser, at begge lægemidler har en lignende virkning, hvad angår fuldstændig respons og overlevelse uden sygdom.

andre behandlinger

Purinanaloger forbliver den første behandlingslinie, men nye opdagelser vedrørende HCL-patofysiologi har ført til oprettelse af lægemidler med forskellige terapeutiske mål. Disse stoffer er under forskning, og nogle har vist lovende resultater.

Ritu .imab

da HCL er en malignitet i B-celle, er det logisk at anvende et monoklonalt antistof mod CD20, såsom Ritu .imab., Ritu .imab, der anvendes som et selvstændigt lægemiddel, kan nå samlede responsrater på 10-54% hos patienter med et HCL-tilbagefald ved en 375mg/m2 dosis en gang om ugen i 4-8 uger.58,59 Else et al. retrospektivt gennemgik 18 patienter, der blev behandlet med purinanaloger i kombination med Ritu .imab som en anden behandlingslinje efter at have været behandlet med purinanaloger som enkeltmidler. Alle patienter reagerede med en komplet responsrate på 89%.60

Ritu .imab ved 375mg / m2 om ugen i 8 uger som initial terapi efter administration 5.,6mg / m2 cladribine via 2-H IV infusion i 5 dage genererer et samlet respons på 100%.61 i særlige eller ugunstige situationer, 100mg Ritu .imab per uge kan udnyttes til 4-6 uger. Dette er billigere og er normalt effektivt, især når det kombineres med interferon.selvom purinanaloger muligvis ikke er i stand til at eliminere HCL, da minimal restsygdom (MRD) påvist efter administration af cladribine altid er stærkt CD20+, kan MRD-udryddelse opnås ved anvendelse af Ritu .imab. Rivandi et al., bevist i en indledende undersøgelse, at Ritu .imab ved konventionelle doser i en periode på 8 uger udfører med stor aktivitet, hvilket eliminerer MRD hos 13 patienter, når det anvendes 4 uger efter administration af cladribine.62

Vemurafenib

som tidligere beskrevet er BRAF V600E-mutation den genetiske nøgle i HCL. Derfor er det et terapeutisk mål, der er blevet undersøgt i de senere år. Vemurafenib er en BRAF v600e oral hæmmer. Tiacci et al., gennemført en undersøgelse for at måle vemurafenib aktivitet og sikkerhed hos patienter med HLC, der recidiverede efter behandling med purinanaloger eller som var ildfaste mod administration af purinanaloger. Den globale responsrate var 96% og den komplette responsrate var 35% med et tilbagefaldsfrit overlevelsesgennemsnit på 19 måneder. Bivirkningerne var udslæt, artralgi og arthritis.63

da der er observeret en positiv relation mellem brugen af Vemurafenib og begyndelsen af dermatologiske maligniteter, anbefales hyppige undersøgelser af huden.,

ibrutinib

en selektiv og irreversibel hæmmer af Burtons tyrosinkinase griber ind i B-celles signalvej.64 en ibrutinib klinisk assay hos patienter med HCL-tilbagefald er for nylig begyndt. Foreløbige effekt-og sikkerhedsdata viser bivirkninger såsom udbrud, diarr.og artralgi. Dette kliniske assay finder i øjeblikket sted i flere centre i USA (NCT01841723).

Immunotoksiner

for at øge monoklonalt antistof cytotoksicitet er der skabt teknikker, der letter produktionen af antistof–toksin eller antistof–lægemiddelkonjugater., En immunotoksin er en sammensmeltning mellem en bakteriel toksin (dvs Pseudomonas exotoxin eller difteri) og den variable brøkdel af et monoklonalt antistof, hvis specifikke mål er fundet på overfladen af neoplastiske celler som CD25 eller CD22. Dette toksin frigives i den neoplastiske celles indre og forstyrrer proteinsyntesen.65

BL22 er et immunotoksin mod CD22 fusioneret med en afkortet form af P. E .oto .in PE38. I et klinisk fase II-assay blev BL22 testet i 36 HCL-tilbagefald eller tilfælde af ildfaste sygdomme., Efter en cyklus (40 mg/kg hver anden dag, tre doser) var den komplette responsrate 25%, og den globale responsrate var 50%. Disse responser forbedrede sig til en samlet responsrate på 47% og en global responsrate på 72% efter genbehandling (kun hos patienter med cytopenier). To patienter udviklede uremisk hæmolytisk syndrom uden behov for at gentage sig til plasmaferese.66 efterfølgende blev Mo .etumomab pasudoto.udviklet som en modificeret version af BL22 med en højere affinitet og cytotoksicitet., I et fase i-assay, der omfattede 28 patienter med HCL-tilbagefald og resistens, blev der opnået en global responsrate på 86%, inklusive en vedvarende komplet responsrate hos 46% af patienterne.67

Terapeutiske muligheder i ugunstige omstændigheder

Selv om HCL er behandlet i de fleste udviklede lande med cladribine og pentostatin, det er et faktum, at disse stoffer er ikke kun dyre, de er ikke tilgængelige i Mexico og i mange lande med begrænsede ressourcer., Så i disse typer af omstændigheder er der andre overkommelige terapeutiske muligheder med gunstige resultater

Interferon alfa til HCL patientbehandling blev først introduceret i 1984. I dag er brugen begrænset, hovedsageligt på grund af purinanalogernes store effektivitet. På den anden side er det i lande med lave økonomiske ressourcer en billig løsning, som har vist sig at have lignende resultater som cladribine med hensyn til global overlevelse. Rui. – Delgado et al., gennemført en sammenlignende undersøgelse mellem interferon alfa (n=18) og cladribine (n=11), hvor forskellen i global overlevelse mellem de to grupper var ikke statistisk signifikant; 94% 217 måneder i interferon-gruppen og 91% på 133 måneder i cladribine gruppe.68 i en undersøgelse foretaget I vores center, ni HCL patienter fik tre IFN mega-enheder tre gange om ugen i 12 uger, derefter de modtog behandling igen om 8 uger, når der var en leukæmi reaktivering eller efter 10 måneders observation hvert år., Alle patienter havde en hæmatologisk remission inden 12 ugers behandling. Denne terapeutiske mulighed er billigere, effektiv og sammenlignelig med andre former for terapi med IFN til behandling og vedligeholdelse af patienter med denne type leukæmi.69 det er muligt at kombinere interferon med Ritu .imab uden at øge toksiske virkninger og forbedre effektiviteten.

splenektomi var den første intervention, der signifikant ændrede overlevelsen hos patienter. I dag bruges det sjældent., Det kan anbefales hos patienter med smertefulde massiv splenomegali (>10 cm under den kystnære kant) og med minimal infiltration af knoglemarven eller hos patienter, der refraktære over for behandling med interferon og purin analoger.33 retrospektive undersøgelser viser en komplet responsrate på 40-62% og en gennemsnitlig overlevelsesrate på 5 år op til 68%.70,71 Lad et al. offentliggjort en retrospektiv undersøgelse, herunder 24 patienter med en HCL-diagnose, de blev opdelt i to grupper: 17 patienter fik cladribine og 7 blev splenektomiseret., 75% af patienterne i splenektomigruppen viste total remission, 94% gjorde det i cladribine-gruppen. Et interessant fund ved sammenligning af begge grupper var, at der ikke blev observeret statistisk signifikante forskelle med hensyn til leukæmifri overlevelse og global overlevelse.72

prognose

overlevelsestid hos patienter efter diagnosen var 4 år før en behandling var kendt på grund af komplikationer afledt af cytopenier, inklusive blødninger og infektioner. Derefter, med splenektomi som en første linjebehandling, var der en komplet respons på 40-62% og en overlevelsesrate på 5 år ved 61-68%., Derefter blev alfa interferon anvendt som det første lægemiddel med fordele ved behandling af HCL. Stadig var dens fulde svarprocent lav, ved 10%.73

i dag med purinanaloger (pentostatin og cladribine) induceres komplet respons op til 80% af patienterne med en medianoverlevelse på 10 år. Globale responsrater er 96-100% med en komplet responsrate på 80% og en overlevelsesrate på 10 år mellem 85% og 100%.74 på trods af det mislykkes en betydelig del af patienterne med HCL i deres respons på behandlingen eller bliver resistente., Op til 48% af patienterne tilbagefald i de følgende 15 år.75 fremtiden for HCL-patienter er meget gunstig. Udfordringen er at identificere denne malignitet så tidligt som muligt og behandle den korrekt ved hjælp af tilgængelige ressourcer.

interessekonflikt

forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.