Rider på en bølge af godkendelse for Vázquez ‘s succesfulde centrum-venstre-regering, Mujica søgte og vandt nominering som den EP-FA’ s præsidentkandidat ved valget i 2009; et af hans største konkurrenter, Danilo Astori, en fyr senator og tidligere finansminister, der i sidste ende sluttede den billet som demokraternes præsidentkandidat., I løbet af kampagnen, Mujica var front-runner, men hans tidligere guerilla—som han havde travlt med at showet var langt bag ham omrørt kontroverser, som gjorde hans offentlige kritik af lederne af nogle andre sydamerikanske lande, herunder Argentina og Venezuela. Selvom EP-FA fastholdt sit parlamentariske flertal ved afstemningen den 25. oktober, sikrede Mujica ikke den 50 procent plus en andel af afstemningen, der var nødvendig for at forhindre et afstrømningsvalg til formandskabet., I afstrømningen, der blev afholdt den 29. November, besejrede Mujica den tidligere præsident Luis Lacalle Herrera for Det Nationale (Blanco) parti og tiltrådte 1.marts 2010.
under Mujicas ledelse fortsatte den uruguayanske økonomi med at blomstre og udgjorde en konsekvent vækst i BNP og BNP pr. På denne baggrund indførte hans administration progressiv lovgivning, der ændrede Uruguays sociale landskab. I juni 2012 foreslog Mujica, at regeringen legaliserer og distribuerer marihuana for at afskære indtægterne til narkotikahandlere., Derefter, i November, et lovforslag blev indført i Repræsentanternes Hus skitserer en ramme for regeringens regulering af marihuana produktion, salg, og forbrug. Ved udgangen af December 2013 havde Parlamentet og Senatet vedtaget lovforslaget, og Mujica havde underskrevet det i lov. I oktober 2012 var Uruguay blevet det første sydamerikanske land, der tillader aborter op til den 12.uge af graviditeten, og i maj 2013 underskrev Mujica et lovforslag, der gjorde Uruguay til det andet land i Latinamerika for at legalisere ægteskab af samme køn., Mujica var forfatningsmæssigt forbud fra at søge en anden, på hinanden følgende sigt, men på samme måde, som han havde redet i formandskabet på den goodwill, der genereres af Vázquez regime, han var i stand til at gøre gengæld, som populariteten af Mujica ‘s regel, der banede vejen for Vázquez’ s triumf over National Party ‘ s Luis Lacalle Pou (søn af Mujica s modstander i 2009) i November 2014 præsidentvalget. Mujica forlod kontoret året efter.