Supplere Mekanismer: Immune Tilslutning og Erythrocyt CR1 System
Komplement komponent 3 og receptor for C3b på erythrocytter er vigtigt i behandling og transport af store immun complexes12 (se Kapitel 13). Inkorporering af komplementkomponenter, især C3b, ændrer opløseligheden af store immunkomplekser13, 14 og formidler bindingen af immunkomplekser til humane og andre primaterytrocytter., Selvom både leveren og milten er de vigtigste steder for immunkompleksoptagelse, erytrocytter i primater12,15 og blodplader i rodents16,17 er vigtige for at rydde/behandle immunkomplekser fra cirkulationen. Det har længe været kendt, at store komplementopsoniserede immunkomplekser binder til humane erythrocytter.18 betegnet immunadhæsion, denne reaktion har vist sig at deltage i håndteringen af spirende cirkulerende immunkomplekser i primater.19
humane erythrocytter udtrykker komplementreceptor type 1 (CR1), som tillader binding af komplementfikserende immunkomplekser., CR1 på erythrocytter kan konceptualiseres som at have tre hovedfunktioner, som ikke udelukker hinanden: buffering, transport og behandling (se figur 12-1). Immunkompleksbufferens rolle er blevet foreslået for erytrocytter, fordi erytrocytbundne immunkomplekser ikke er tilgængelige for vævsaflejring, men nonbound komplekser kan deponere i vævene., Bundne immunkomplekser transporteres til leveren eller milten, hvor fikseret væv fagocyt fcyrs og komplementreceptorer striber immunkomplekserne fra erytrocytterne, som derefter vender tilbage til cirkulationen for at fortsætte denne proces og således udfører transportfunktionen. Endelig fremmer CR1 nedbrydning af fanget C3b på immunkomplekser og derved ændrer deres efterfølgende håndtering.,
Den menneskelige CR1 (supplement receptor for C3b/C4b-og, i mindre grad, iC3b) er en enkelt kæde, indre membran glycoprotein, der kommer til udtryk på flere forskellige celler, herunder erythrocytter, granulocytter, monocytter og makrofager (se Kapitel 13). Der er fire codominantly udtrykt alleler af CR1, med molekylvægt på 220.000, 250.000, 190.000, og 280.000 daltons (da).20-23 nedarvede og erhvervede forskelle i det numeriske udtryk for CR1 på erytrocytter er blevet beskrevet og forbundet med SLE.,24-28 to alleler med codominant ekspression bestemmer erythrocyt CR1 nummer hos raske individer.27,29 selvom CR1-tallet udtrykt på erytrocytter er lavt sammenlignet med det på leukocytter, er cirka 90% af det samlede cirkulerende CR1 på erytrocytter, fordi der er langt flere erytrocytter end leukocytter i cirkulationen.30,31
bindingen af immunkomplekser til CR1 forekommer hurtigt in vivo, og det repræsenterer multivalent binding mellem flere C3B-molekyler på komplekset og klynger af CR1 på erytrocytter.,19,32-35 in vivo-undersøgelser har vist, at immunkomplekser fortrinsvis binder til cirkulerende erytrocytter, der udtrykker flere CR1-klynger, og at kapaciteten af hver erytrocyt til binding korrelerer med densiteten af celleoverfladen CR1. Fordi CR1 på erytrocytter har en tendens til at klynge mere end det på hvile neutrofiler, er de fleste immunkomplekser, der er bundet til cirkulerende celler, bundet til erytrocytter.,13,15,30,31,36-40 En reduktion i antallet af funktionelle CR1s begrænser kapaciteten af erythrocytter til transport og buffer immunkomplekser, og in vivo-undersøgelser har vist, at gentagen administration af antigener i immuniseret mennesker og primater med immun-kompleks dannelse resulterer i et fald i erythrocyt CR1 niveauer.36,41 undersøgelser med primater har antydet, at cirkulerende immunkomplekser, der ikke er bundet til erythrocytter, lettere fanges i mikrovaskulaturen og kan genvindes i lungerne og nyrerne.,40,42 tilsammen har disse fund åbenlyse konsekvenser for immunkompleks–medierede sygdomme.
erythrocyt CR1-systemet kan også have en anden fysiologisk funktion: tilvejebringelse af en behandlingsmekanisme for immunkomplekser.43 ud over at være bærer for opsoniserede immunkomplekser har CR1 en potent hæmmende funktion i komplementkaskaden, en funktion, der kan øge clearance. Det deltager i inaktivering af C3b og kan ændre størrelsen af komplekser, hvilket påvirker deres efterfølgende håndtering., Specifikt er CR1 en cofaktor for faktor i i spaltningen af C3b til iC3b og derefter til c3dg.44,45 bindingen af immunkomplekser indeholdende C3b til erytrocyt CR1 letter derfor proteolytisk spaltning af C3b til iC3b og C3dg, som ikke binder til CR1. Denne reaktion er grundlaget for nedbrydning af komplement på immunkomplekser med deres efterfølgende frigivelse fra receptoren,46 og dens hastighed varierer med de fysisk-kemiske egenskaber af de enkelte komplekser.47 hvis immunkomplekset igen kan aktivere komplement og binde C3b, kan det rebind til CR1.,48 fraktionen af immunkomplekser i fuldblod, der er erytrocytbundet, afhænger af flere dynamiske processer: komplementfiksering og C3B-opsamling, erytrocytbinding og C3B-nedbrydning og frigivelse af immunkompleks.