Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
Et hold af forskere ledet af Dr. Hugo Bellen ved Baylor College of Medicine, forsker ved Jan og Dan Duncan Neurologiske Research Institute i Texas Children ‘ s Hospital og også en Howard Hughes Medical Institute i undersøger, og hovedforfatter, Hyunglok Chung, postdoc-stipendiat i Bellen lab, har opdaget, at en mutation i et gen, der forårsager Mitchell sygdom.
de opdagede imidlertid også, at genet ikke var arvet, men faktisk var en ny mutation.,
ikke-arvet genmutation
en patient med neurologiske symptomer indskrevet i udn (udn) med en uidentificeret sen-debut neurodegenerativ lidelse.
Bellen sagde: “ved sammenligning af patientens og hans forældres DNA identificerede teamet en mutation hos patienten, der resulterede i en enkelt aminosyresubstitution (N237S) i ACO .1-proteinet., Denne ændring var kun ses i patienten og var ikke til stede i et af sine forældres DNA, hvilket indikerer, at patienten havde en “de novo”, eller ny mutation på dette gen
“Med hjælp af online-gen-matching af GeneMatcher, fandt vi yderligere to patienter, der havde den samme mutation i ACOX1 gen.”
alle tre patienter, der varierede fra 3 til 12 år på tidspunktet for sygdomsbegyndelsen, havde bemærkelsesværdigt lignende kliniske træk, herunder degeneration af perifere nerver, der forårsagede et progressivt tab af mobilitet og hørelse., De tre individer havde identiske genvarianter, en klar indikation af, at Aco .1-dysfunktion sandsynligvis var årsagen til symptomerne.
et medicinsk mysterium
konstateringen af, at en Aco .1-mutation var knyttet til Mitchell-sygdom, forvirrede oprindeligt forskerne., Den eneste kendte ACOX1-relaterede lidelser, der er beskrevet i den medicinske litteratur, der på det tidspunkt er blevet præsenteret tidligere i barndom med kramper, svær kognitiv svækkelse, neuro-inflammation og dannelse af en meget lang kæde-fedtsyrer i plasma og, endnu vigtigere, var forårsaget af mangel på ACOX1 protein – ingen af som sandt var, at for disse tre patienter.
“hjernen har store mængder lipider, som er kritiske for, at nervesystemet fungerer korrekt., Unormal nedbrydning af lipider i hjernen og det perifere nervesystem er forbundet med flere neurodegenerative sygdomme,” sagde Bellen.
genet Aco .1 er involveret i lipidnedbrydning. Det producerer et enzym kaldet Acyl-CoA oxidase 1, der indleder en serie af reaktioner, som nedbryder meget lang kæde-fedtsyrer i små intracellulære organeller kaldet peroxisomes.,
bananfluer hjælper med at løse Mitchell-sygdom
holdet brugte bananfluer til at forstå problemet, hvor Chung opdagede, at Aco .1-proteinet er rigeligt og kritisk for vedligeholdelsen af glia, celler, der understøtter neuroner.
At opnå en bedre forståelse af, hvordan ACOX1 varianter påvirker funktionen af glia, de genereres to mutant flyve linjer, er den første manglede både kopier af ACOX1 gen, og den anden, som er foretaget substitution mutation (N237S) fandt i en af de ACOX1 gener i Mitchell sygdom.,
Chung sagde: “Flyver mangler ACOX1 også symptomer på ACOX1 mangel på mennesker, herunder forhøjede niveauer af meget lang kæde-fedtsyrer sammen med dramatiske tab af glia og neuroner og gradvist nedsat neuronal funktion. Når vi nedsat syntese af meget lang kæde-fedtsyrer i disse fluer ved administration af lægemidlet bezafibrate, vi har observeret en betydelig forbedring i levetid, syn, motorik og neuronal funktion, der involverer forhøjede niveauer af disse lipider og deres ophobning i glia, som er en vigtig bidragsyder.,”
forskerne antyder, at be .afibrate kunne tilbyde en ny terapeutisk vej til patienter.
To forskellige terapeutiske strategier
I modsætning til tab af ACOX1, indførelsen af en enkelt aminosyre substitution (N237S) i ACOX1 gen resulterede i en hyperaktiv ACOX1 protein.
typisk producerer nedbrydning af meget langkædede fedtsyrer ved den en .ymatiske virkning af ACO .1 små mængder stærkt reaktive o .ygenarter, men gliaceller neutraliserer dem hurtigt., I Mitchells sygdom producerer hyperaktiv Aco .1 imidlertid rigelige mængder giftige reaktive iltarter, hvilket fører til ødelæggelse af glia og deres naboneuroner.
de skadelige virkninger på grund af hyperaktiv Aco .1 blev kraftigt vendt med antio .idanten N-acetylcystein amid (NACA). Men NACA ikke undertrykke dødelighed eller toksiske virkninger i fluer, der manglede ACOX1, en klar indikation af, at de to sygdomme handle via helt forskellige veje, og skal behandles med to forskellige terapeutiske strategier.,
Bellen sagde: “Denne undersøgelse er et godt eksempel på, hvordan det at kombinere UDNS unikke teamvidenskabelige tilgang med magt af frugtfluegenetik letter hurtige og fænomenale fremskridt inden for forskning i sjældne sygdomme. Vi påtager os tilfælde af patienter med tilstande, der aldrig er beskrevet før, afdækker nye sygdomme og finder endelig molekylær diagnose for dem. Vi gør betydelige fremskridt med at afsløre årsagerne til disse nye sygdomme og hurtigt identificere og teste lovende nye behandlingsmuligheder.,
“Vi har med succes identificeret mere end 25 sygdomsfremkaldende gener inden for de sidste tre år-en opgave, der typisk tager mange år.”
