Hvad er Multidrug Resistance Mutation (mdr1)?
ordet mutation refererer til en ændring i et dyrs genetiske kode. Udtrykket ‘multidrug resistance mutation 1 (MDR1)’ henviser til en specifik mutation, der kan forekomme ved et gen kendt som mdr1-genet, også kendt som ABCB1-genet.
“en mutation ved mdr1-genet, der gør dem
mere følsomme over for de negative virkninger
af visse lægemidler.,”
Mange hyrde racer (mest almindeligt Collies og Australian Shepherds) har en mutation på den MDR1 gen, som gør dem mere følsomme over for de negative virkninger af visse lægemidler. Disse lægemidler inkluderer adskillige antiparasitiske midler (når de gives i høje doser), det antidiarrheale middel loperamid (Imodium)) og flere kræftmidler. Hunde med mdr1 mutationer vil vise negative virkninger fra disse lægemidler ved doser, der let tolereres af hunde uden mutationen.,
Hvorfor kaldes mdr1-genet et multidrugsresistensgen, hvis det faktisk gør dyr mere følsomme over for et lægemiddel?
mdr1-genet koder for produktion af et protein kendt som P-glycoprotein. Dette protein blev oprindeligt opdaget i kræftceller. Under forskning blev det konstateret, at nogle linjer af kræftceller er resistente over for kemoterapi, der er effektiv mod andre kræftceller. Yderligere test viste, at disse resistente cellelinjer indeholdt et protein kaldet p-glycoprotein, som sad på cellemembranen i disse kræftceller og pumpede kemoterapimedicin ud af cellen., På denne måde hjalp p-glycoprotein kræftceller med at modstå virkningerne af kemoterapimedicin.
“dette protein fungerer som en pumpe…hjælper med at fjerne
kemikalier og mulige toksiner fra cellen.”
Over tid blev det konstateret, at selv normale, sunde celler indeholder P-glycoprotein. Dette protein fungerer som en pumpe i normale celler, ligesom det gør i kræftceller, hvilket hjælper med at fjerne kemikalier og mulige toksiner fra cellen., P-glycoprotein spiller en særlig vigtig rolle i blod-hjerne-barrieren, der hjælper med at holde stoffer og kemikalier i blodbanen i at komme ind i hjernen.
hos dyr med to funktionelle kopier af mdr1-genet hjælper et normalt p-glycoproteinsystem med at gøre dyrene mere resistente over for virkningerne af almindelige medicin. Faktisk har det vist sig, at dyr med to funktionelle kopier af MDR1 gen, der kræver højere niveauer af anti-beslaglæggelse medicin, at dyr med en eller to muterede kopier af genet.,
hos dyr med to muterede kopier af mdr1-genet er det P-glycoprotein, der produceres, imidlertid unormalt. Uden en funktionel P-glycoprotein system, lægemidler kan nå højere niveauer i cellen og derfor disse hunde er mere følsomme over for visse lægemidler.
hvordan adskiller lægemiddeleffekter sig hos dyr med mdr1-mutation?
mdr1-lægemiddelmutationen demonstrerer sine mest signifikante virkninger på niveauet af blod-hjerne-barrieren. Udtrykket ‘blod-hjerne-barriere’ bruges til at beskrive en filtreringsmekanisme, der forhindrer visse blodbårne stoffer i at komme ind i hjernevævet., Hos hunde, der besidder mdr1-mutationen, defekte p-glycoproteiner tillader højere niveauer af medikamenter at komme ind i hjernen, hvilket øger neurologiske virkninger af nogle medicin.ivermectin og andre relaterede lægemidler (milbemycin, selamectin) anvendes almindeligvis til forebyggelse og behandling af parasitter. De er almindelige komponenter i de fleste hunde hjerteorm preventive. Ved lave doser, såsom dem, der anvendes til forebyggelse af hjerteorm, er ivermectin sikkert selv for hunde med mdr1-mutation., Ved høje doser, dog, såsom dem, der anvendes til behandling af parasitter såsom demodectic skab, ivermectin kan forårsage neurologiske virkninger hos hunde med mdr1 mutation.
Loperamid (Imodium)) er et andet lægemiddel med potentielle neurologiske virkninger hos hunde med mdr1-mutationen. Dette stof påvirker ikke hjernen i de fleste hunde, på grund af p-glycoprotein evne til at pumpe lægemidlet ud af hjernen. Hunde med mdr1-mutationen kan dog opleve neurologiske virkninger fra loperamid.,
“sedativer, såsom dem, der ofte gives som
komponenter i en afbalanceret anæstetisk protokol,
kan også vise stærkere virkninger hos hunde
med MDR1-mutation.”
Beroligende midler, såsom dem, der almindeligvis er givet som led i en afbalanceret anæstesi-protokollen (acepromazin, butorphanol), kan også vise stærkere virkning hos hunde med MDR1 mutation. Dette er en meget subtil forskel i grad af sedation og varighed af sedation., Disse hunde kan stadig modtage typiske bedøvelsesmidler sikkert; dog, dyrlæger kan vælge at bruge lavere doser hos hunde, der er mistænkt eller kendt for at besidde en mdr1 mutation.
kemoterapi-medikamenter kan også udløse mere alvorlige bivirkninger hos hunde med mdr1-mutation. Disse virkninger kan omfatte gastrointestinal toksicitet og knoglemarvsundertrykkelse, selv ved lave doser.
Hvordan udvikler en hund en mdr1-mutation?
mdr1-mutationen involverer en deletion af fire basepar i hundens genetiske kode., Denne deletion resulterer i, at proteinet, der er kodet af dette gen, p-glycoprotein, er unormalt kort.
hver hund arver to kopier af mdr1 – genet-en kopi fra hver forælder. Hvis en hund arver en defekt kopi af genet fra hver forælder, manglen på normal P-glycoprotein produktion vil føre til de observerede virkninger af mdr1 mutation. Hunde, der arver kun abnormaln unormal mdr1 gen kan også vise milde effekter, selvom de vil være mindre alvorlige end en hund, der modtager to unormale kopier af genet.
hvad er sandsynligheden for, at min hund er påvirket af mdr1-mutationen?,
mdr1-mutationen ses oftest hos hyrderacer. Virkningerne af mutationen varierer i sværhedsgrad, afhængigt af om hunden bærer en eller to kopier af mutationen,
Det anslås, at cirka 75% af racerene Collier er påvirket af denne mutation. Australske hyrder har en lidt lavere forekomst, med kun 50% påvirkes til en vis grad. Blandet race hunde af hyrde afstamning har en 35% chance for at bære en eller flere muterede kopier af genet, mens kun 10% af Shelties påvirkes., Andre hyrdeacer, herunder Border Collies, engelske Hyrder, tyske hyrder og Old English Sheepdogs, har mindre end 5% chance for at bære en defekt kopi af mdr1-genet.