PMC (Dansk)

Graves sygdom er en almindelig lidelse med en årlig forekomst hos kvinder på en pr. Ud over hyperthyreoidisme Udvikler klinisk involvering af øjnene hos 25% Til 50% af personer med Graves sygdom.1 Den årlige forekomst af Graves oftalmopati (GO) hos kvinder er cirka 16 ud af 100.000 og hos mænd tre ud af 100.000., Selvom nogle patienter med GO kun oplever mildt okulært ubehag, har cirka 5% alvorlig oftalmopati, herunder overdreven kemose, proptose eller endda tab af syn.

de kliniske symptomer og tegn på GO kan forklares mekanisk ved uoverensstemmelsen mellem det øgede volumen af det hævede orbitalvæv og det faste volumen af den benede bane.1 Det Udvidede orbitalvæv fortrænger kloden fremad og hindrer venøs udstrømning fra bane., Disse ændringer, kombineret med den lokale produktion af cytokiner og andre mediatorer af inflammation, resultere i smerter, proptosis, periorbitalt ødem, konjunktival injektion, og chemosis.

Beregnede tomografisk scanninger viser, at de fleste patienter med GÅ udvidelse af både orbital fat rum og de ekstraokulære muskler (Figur 1), og at andre ser ud til at have deltagelse af kun fedtvæv (Figur 2) eller ekstraokulære muskler (Figur 3)., De ekstraokulære muskelceller er intakte i tidlige, aktive stadier af sygdommen, hvilket antyder, at de ikke selv er målene for autoimmun angreb. Snarere skyldes udvidelsen af de ekstraokulære muskellegemer en ophobning inden for det perimysiale bindevæv af hydrofile glycosaminoglycaner, især hyaluronsyre, med tilhørende ødemer.1 i senere stadier af sygdommen kan den opløsende inflammatoriske proces i musklerne efterlade dem fibrotiske og med okulær forskydning.,

sværhedsgraden af proptose ser ud til at være mere relateret til det orbitale fedt-og bindevævsvolumen end til muskelvolumen.,2 dette udvidede fedtvævsvolumen er resultatet af både hyaluronsyrerelateret ødemer og fremkomsten af en population af nyligt differentierede fedtceller i disse væv.3

I GO antyder de karakteristiske histologiske ændringer i de orbitalvæv, der er skitseret ovenfor, at orbitalfibroblast udgør målcellen. I stedet for at være en homogen population af celler udviser fibroblasterne imidlertid bemærkelsesværdig fænotypisk heterogenitet., En delpopulation af disse celler kan producere hyaluronsyre og inflammatoriske prostanoider; andre celler (betegnet “preadipocytfibroblaster” eller “preadipocytter”) kan differentiere til modne adipocytter. Den tidligere underpopulation findes i bindevæv, der investerer de ekstraokulære muskler, og sidstnævnte, preadipocytterne, findes primært i det orbitale fedtrum., Disse fænotypiske forskelle mellem fibroblaster i den bane, der kan bidrage til at forklare, hvorfor nogle patienter med GO har fremherskende øje muskel sygdom (dog med lejlighedsvis dokumentation af fedtophobning i muskler) og andre har udvidelse af fedtvæv rum som alvorlig sygdom funktion.4

fibroblaster har også en bred vifte af vævsspecifikke fænotyper, som sandsynligvis påvirker den tilsyneladende selektive involvering af huden på de forreste underben, betegnet skjoldbruskkirtel (“pretibial”) dermopati., 15% af Graves-patienter, der har svær GO, og er meget mindre almindelig i Graves hyperthyroidisme generelt. Faktisk er dette fund en klinisk markør for alvorlig oftalmopati.5 de histologiske ændringer i det subdermale bindevæv i skjoldbruskkirtlen dermopati ligner dem inden for GO-bane, men uden stigningen i fedtvævsvolumen.

tidlige undersøgelser af orbital fibroblaster fokuseret på cytokiner, deres virkninger på orbital fibroblaster biologi og fænotypiske forskelle mellem fibroblaster fra bane og hud.,1 syntetiserer orbitalfibroblaster behandlet med interferon-γ eller leukoregulin høje niveauer af hyaluronsyre, men tilsvarende behandlede dermale fibroblaster producerer kun små mængder.6 nyere undersøgelser har centreret om den særlige følsomhed af orbitalfibroblaster over for induktion af CD40 ved interferon-y-behandling. Denne receptor er en vigtig B-lymfocytaktivator, der er bundet af CD154, en receptor udtrykt i høje niveauer af T-lymfocytter., CD40 / CD154 ligering forårsager fibroblaster til at producere flere mediatorer af inflammation, herunder interleukin (IL)-1, IL-6 og IL-8, og at syntetisere høje niveauer af hyaluronsyre.7

Preadipocyte fibroblaster viser også regionale forskelle i udtryk af fedtcellerne-specifikke gener, og varierer i deres adipogenic potentiale; peroxisome proliferator-aktiveret receptor (PPAR)-γ-agonister øge differentiering af preadipocyte fibroblaster fra subkutan steder, men dem fra omental steder er refraktære over for disse stoffer.,8 undersøgelse af disse depot-specifikke forskelle i fibroblast fænotype, der kan bidrage til at forklare, hvorfor patienter med GO har udvidet orbital fedtvæv, uden tegn på involvering af andre fedtvæv depoter, og hvorfor den nederste ben er mere almindeligt berørt end andre hud regioner.

ud over disse fænotypiske forskelle mellem fibroblaster synes unikke anatomiske træk ved bane og nedre ekstremiteter at være klinisk vigtige ved Graves sygdom.,9 den ubøjelige benede bane prædisponerer for kompression af venøse kanaler med lavt tryk, hvilket øger retrobulbartrykket og periorbital ødem. På samme måde bidrager langvarig stående til kompromis af kanaler i underekstremiteterne, hvilket sandsynligvis bidrager til det afhængige ødem, der ses i skjoldbruskkirtlen dermopati. Desuden kan individuel anatomisk variation, såsom formen på kredsløbene eller variationer i venøse eller lymfekar, placere nogle personer med Graves sygdom i særlig risiko for udvikling af svær GO eller dermopati.,

Den tætte kliniske forholdet mellem Grave, hyperthyroidisme og GO10 og sammenhængen mellem thyroid-stimulerende autoantibody niveauer og klinisk aktivitet af GO11 tyder på, at immunoreactivity mod thyrotropin receptor (TSHR) kan ligge til grund for begge forhold. Konceptet om, at TSHR-ekspression af orbital fedtvæv kan målrettes i GO, udviklede sig fra tidlige undersøgelser, der viste thyrotropin (TSH)-binding til marsvinfedt og retro-orbitalvæv eller til porcine orbital bindevævsmembraner., Ekspressionen af denne receptor i humant fedtvæv blev først foreslået ved undersøgelser, der viste regulering af lipolyse ved fysiologiske niveauer af TSH i humane føtale og nyfødte adipocytter, men ikke i voksne adipocytter.12 Disse resultater involverede TSH og dets receptor i den normale regulering af termogenese i det tidlige postnatale liv.

en forudsætning for involvering af tshr som en autoantigen i GO er, at dette protein udtrykkes i berørte orbitalvæv. Undersøgelser med det formål at identificere TSHR i orbitalvævene er blevet udført af flere laboratorier ved hjælp af mange forskellige tilgange., Resultaterne af disse undersøgelser var generelt enige og demonstrerede tilstedeværelsen af tshr mRNA og protein i orbital fedtvævsprøver og afledte kulturer fra patienter med GO og fra patienter uden GO.13-15 yderligere undersøgelser viste imidlertid, at niveauer af TSHR faktisk er højere i orbital fedtvæv fra patienter med GO end fra patienter uden GO, hvilket antyder, at øget tshr-ekspression i bane kan være involveret i sygdomsudvikling.,16 Dette koncept understøttes yderligere af fundet af en positiv sammenhæng mellem GO-patienters tshr-mRNA-niveauer i orbital fedtvæv udskåret under dekompressionskirurgi og patienternes kliniske aktivitetsscore.17 tilsvarende synes tshr at være mere rigelig ved pretibial dermopati end i normal pretibial hud.9

et forhold mellem adipogenese og tshr-ekspression ser også ud til at være til stede i kulturer af orbitale preadipocytfibroblaster, der gennemgår in vitro-differentiering., Niveauer af TSHR mRNA, samt leptin og adiponectin mRNA (kodning gener udtrykt udelukkende af modne adipocytter, her anvendt som markører for differentiering), der er cirka ti gange højere i kulturer, der indeholder modne adipocytter end i udifferentierede kulturer.18,19 tilsvarende øges ekspressionen af disse gener i orbital fedtvævsprøver fra GO-patienter sammenlignet med normale vævsprøver, og der findes signifikante positive korrelationer mellem mRNA-niveauer svarende til tshr og dem, der koder for leptin og adiponectin.,20 tilsammen antyder disse resultater, at adipogenese forbedres i kredsløbene hos patienter med GO, og at øget tshr-ekspression er en konsekvens af denne proces.

den eneste dyremodel af Graves sygdom, hvor okulære ændringer, der tyder på GO, er rapporteret, blev udviklet af mange og associerede virksomheder.21 de overførte til mus T-celler fra syngene dyr, der var blevet immuniseret med et tshr-fusionsprotein eller vaccineret med tshr cDNA., Thyroiditis og anti-TSHR antistoffer blev rapporteret hos disse dyr, men hyperthyreoidisme forekom ikke, og skjoldbruskkirtelstimulerende autoantistoffer blev ikke produceret, hvilket begrænsede undersøgelsens anvendelighed som en dyremodel for Graves sygdom. Forfatterne beskrev imidlertid vævsødem, dissociation af muskelfibre, minimal lymfocytisk infiltration og tilstedeværelsen af tshr-immunoreaktivitet i det orbitale fedtvæv hos størstedelen af immuniserede dyr. Desværre, selvom de histopatologiske fund syntes lovende, udviklede ingen af de karakteristiske kliniske tegn på GO hos musene., Af særlig interesse er en nylig artikel fra disse forfattere, hvor de satte spørgsmålstegn ved gyldigheden af skjoldbruskkirtlen og okulære ændringer rapporteret i deres tidligere undersøgelse.22 ikke desto mindre, den delvise succes med denne model tyder på, at overførsel af TSHR-primet T-celler kan holde potentiale for induktion af okulær sygdom og støtter den opfattelse, at TSHR kan være en vigtig orbital autoantigen.,

de Seneste undersøgelser af Pritchard og associates23 vist, at fibroblaster fra patienter med Graves sygdom er aktiveret af immunoglobuliner (IgG) fra disse samme donorer til at syntetisere molekyler, der stimulerer infiltration af aktiverede T-celler i områder af inflammation. Denne proces medieres gennem den insulinlignende vækstfaktor 1-receptor (IGF-1R), hvilket antyder, at patienter med GO har cirkulerende autoantistoffer rettet mod denne receptor.,24 Den IgG-stimulerede aktivering af denne receptor ser imidlertid ikke ud til at være begrænset til fibroblaster fra bane og pretibial hud, fordi fibroblaster opnået fra forskellige steder i disse Gravepatienter opførte sig på samme måde. Disse fund antyder, at IGF-1R kan repræsentere en anden autoantigen i Graves sygdom, med en vigtig rolle i lymfocythandel., Den forholdsvis begrænsede inddragelse af kredsløb og pretibial hud i extrathyroidal manifestationer af Graves sygdom kan forklares af særlige følsomhed af fibroblaster fra disse websteder til stimulation af cytokiner og andre immunstoffer.

Hvis man kunne forudsige patienter med Graves hyperthyroidisme, hvor der ville udvikle sig signifikante okulære komplikationer, kunne disse patienter tilbydes tidlig behandling med midler, der ikke var egnede til patienter med lavere risiko., I fremtiden kan hudbiopsiprøver fra patienter med Graves sygdom give nyttige oplysninger om aktiviteten i patienters orbitalvæv. For at denne forudsigelige test skal udvikles, skal der imidlertid identificeres egenskaber i disse væv eller afledte cellekulturer, der adskiller Gravepatienter, der senere udvikler gå fra dem, der ikke gør det. Flere In vitro-responser fra dermale fibroblaster fra Graves-patienter har faktisk vist sig at afvige fra det normale, herunder udarbejdelse af immunmodulerende molekyler som respons på behandling med Graves IgG.,23 imidlertid adskiller INGEN funktion beskrevet til dato undergrupper af Graves-patienter med eller uden GO. Dette understøtter konceptet om, at miljømæssige eller mekaniske faktorer, såsom vævstrauma eller orbitalform og volumen, kan være vigtige i udviklingen af okulær sygdom.9

rådgivningen om at stoppe med at ryge udgør kernen i patientrådgivning til forebyggelse af GO. Nuværende eller tidligere rygere udgør 64% af Graves-patienter med GO, 48% af dem uden åbenlyst GO og kun 28% af raske individer.,25 derudover er rygning stærkt forbundet med udviklingen af mere alvorlig GO,26 med svigt i immunosuppressiv terapi,27 og med forværring af GO efter radioiodinbehandling for thyrotoksicose. Disse virkninger synes ikke at være relateret til adfærdsændringer forbundet med thyrotoksikose eller til forskelle i alder, køn eller uddannelsesmæssig baggrund for rygere sammenlignet med ikke-rygere.,26 selvom mekanismer, der ligger til grund for denne tilknytning, forbliver uklare, kan bidragydere omfatte effekter af orbital hypo .i og virkningen af frie radikaler i tobaksrøg på orbital fibroblastproliferation.28 rygere har lavere niveauer af IL-1-receptorantagonister end ikke-rygere, hvilket kan påvirke orbital sygdomsprocessen negativt.29 Det er klart, at den stærke sammenhæng mellem rygning og GO har vigtige ledetråde til patogenesen af denne lidelse.,

anvendelse af profylaktiske kortikosteroider samtidig med radiojodbehandling til Graves hyperthyreoidisme er også rapporteret for at forhindre progression af GO hos patienter med allerede eksisterende øjensygdom.10 den teoretiske understøttelse af dette koncept er, at ødelæggelsen af skjoldbruskkirtelvæv med radioiodin kan resultere i frigivelse af tshr, hvilket kan øge immunresponsen rettet mod dette antigen på orbitalceller. Faktisk har niveauer af tshr-rettede autoantistoffer i cirkulationen vist sig at stige umiddelbart efter radiojodbehandling.,30 Bartalena og associates10 i forhold øje ændringer i hyperthyroid patienter randomiseret til at modtage radioiodine, methimazole alene, eller både radioiodine og samtidig profylaktisk prednison. Disse efterforskere fandt, at øjensygdomme blev forværret inden for seks måneder hos 15% af patienterne, der fik radioiodinbehandling, hos 2, 7% af patienterne, der kun fik antithyroid-lægemidler, og hos ingen af patienterne, der fik både radioiodin og prednison. Blandt de patienter, hvis øjenstatus blev forværret efter radiojodbehandling, havde 74% allerede eksisterende GO, og størstedelen var rygere., Selvom øjenændringerne stort set var milde og vendte tilbage til baseline inden for to til tre måneder i 65% af tilfældene, krævede otte patienter (5%) i radiojodgruppen yderligere behandling for okulær sygdom. Forfatterne konkluderede, at enhver forværring af GO efter radiojodbehandling kan forhindres ved samtidig behandling med kortikosteroider, og at dette bør overvejes hos patienter med allerede eksisterende GO, især hvis de er rygere.

flere nye tilgange til behandling af GO følger logisk fra den nuværende forståelse af patogenese (figur 4)., Undersøgelser fra flere laboratorier understreger den patogene rolle af både TH–1-type og makrofagafledte cytokiner i tidlig sygdomspatogenese.31 Derfor kan monoklonale antistoffer, der er målrettet mod proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, holde et særligt løfte. Specifikt er biologiske midler, der blokerer tumornekrosefaktor (TNF)-α (infli .imab, adalimumab eller etanercept) eller IL-1-receptor (anakinra) attraktive teoretiske valg., Disse stoffer er effektive i rheumatoid arthritis og Crohns sygdom behandling, og de er under efterforskning for behandlingen af så forskellige forhold som uveitis, sarkoidose, interstitiel lungesygdom, graft-vs-host-sygdom, og Sjögren syndrom. Selvom disse lægemidler har revolutioneret behandlingen af adskillige immunmedierede inflammatoriske sygdomme, er der voksende bevis for, at TNF-hæmning er forbundet med alvorlige bivirkninger. Af særlig bekymring er flere tilfælde rapporter om alvorlige infektioner, herunder reaktivering af Mycobacterium tuberculosis.,32 derudover er lymfom, demyeliniseringsforstyrrelser, hepatotoksicitet, aplastisk anæmi og et lupus-lignende syndrom beskrevet i forbindelse med TNF-a-antagonister. I fremtiden kan anvendelsen af viden om genetisk variabilitet og TNF/TNF–receptorpolymorfier hjælpe med at målrette anti-TNF-a-terapi til patienter, der mest sandsynligt vil have gavn og mindst sandsynligt at have bivirkninger.,

Montering af bevis for deltagelse af autoantistoffer rettet mod TSHR og IGF-1R i GO11,24 tyder på, at blokering tidlige faser af B-celle modning, der involverer CD20 æggelederne kan være gavnlig. Et aktuelt tilgængeligt biologisk middel, der kan undersøges i denne henseende, er anti–B-cellemidlet Ritu .imab. Dette middel, der i vid udstrækning anvendes til behandling af ikke-Hodgkin-lymfom, er et kimært Murin/humant monoklonalt antistof rettet mod CD20-antigenet, der findes på overfladen af normale og ondartede B-lymfocytter., Det menes at virke gennem induktion af B-celle apoptose og komplementmedieret og antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet. I en nylig retssag for rituximab plus cyclofosfamid, med eller uden prednisolon for behandling-resistent, erosive reumatoid arthritis, den kombination af rituximab og cyclophosphamid var veltolereret og optimalt effektive.33 andre forbindelser, der holder løfte, inkluderer costimuleringsinhibitorer, såsom CTLA4 – IG eller alefacept, der blokerer for det “andet signal”, der er nødvendigt for T-celleaktivering.,34 ved at målrette dette tidlige trin i immunresponsen har disse midler den teoretiske fordel ved at blokere både produktionen af autoantistoffer og udskillelsen af inflammatoriske cytokiner.farmakologiske midler, der blokerer IGF-1-binding til dets receptor, eller som målretter mod IGF-1R-aktivering, er potentielle kandidater til GO-terapi, fordi de kan blokere virkningerne af cirkulerende IGF-1-receptor autoantistoffer på orbitalceller.23 disse lægemidler er under aktiv udvikling, fordi IGF kan fremme carcinogenese., De omfatter anti-IGF-1R antistoffer, småmolekylehæmmere af IGF-1R tyrosinkinasen og fragmenter af antisense RNA. Andre relaterede tilgange til GO-terapi kan omfatte målretning af tidlige faser af adipogenese i orbital preadipocytter. Hvis differentieringen af orbitale preadipocytter kunne blokeres, kan sygdoms manifestationer som følge af øget fedtvævsvolumen i kredsløbet forhindres.,20 PPAR-γ ligering er vigtigt i indledningen af adipogenesis, og PPAR-γ-agonister har vist sig at stimulere både adipogenesis og TSHR udtryk i dyrkede orbital preadiopocytes.19 Derfor ville midler, der kan udvikles til specifikt at blokere PPAR-γ-ligering, holde terapeutisk løfte om GO. Af beslægtede interesse, er en rapport af en patient med GO i, hvem øget proptosis udviklet efter behandling af diabetes mellitus type 2 med PPAR-γ-agonist rosiglitazone.,35 sådanne Thia .olidindionlægemidler, der sensibiliserer væv for insulin gennem indgreb af PPAR-γ-receptoren, kan således være relativt kontraindiceret hos patienter med GO.nyttige oplysninger om effektiviteten af ethvert lægemiddel (eller kombinationer af terapeutiske midler) til behandling eller forebyggelse af GO kan kun opnås gennem potentielle, randomiserede dobbeltmaskerede forsøg. Sådanne forsøg vil sandsynligvis skulle være store og multicenterede, hvis forebyggelse af GO er et slutpunkt, og de bør udformes til at fastslå specifikke terapeutiske fordele i forhold til bivirkninger og omkostninger., Lige så vigtigt vil være den fortsatte undersøgelse af GO-patogenese og immunsystemets dysregulering, der initierer orbital sygdomsprocessen. Fra disse oplysninger vil der blive udviklet nye tilgange til forudsigelse, forebyggelse eller behandling af GO. Løftet om grundvidenskabelig forskning er, at de nuværende behandlingsstrategier, der involverer kirurgi og immunsuppressive lægemidler med alvorlige bivirkninger, vil blive forældet.