Vi kan endelig vide, hvad der forårsager Alzheimers – og hvordan man kan stoppe det

Af Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

EFTER årtier med skuffelse, at vi kan have et nyt emne om bekæmpelse af Alzheimers sygdom., Overbevisende dokumentation for, at tilstanden er forårsaget af en bakterie, der er involveret i gummi sygdom kan være et spil-changer i bekæmpelse af medicin største mysterier, og føre til effektive behandlinger eller endda en vaccine.

da populationer er alderen, er demens steget til at blive den femte største dødsårsag på verdensplan. Alzheimers sygdom udgør omkring 70% af disse tilfælde (se “Hvad er Alzheimers sygdom”), men vi ved ikke, hvad der forårsager det., Tilstanden, som resulterer i progressivt tab af hukommelse og kognitiv funktion, normalt over et årti eller deromkring, er ødelæggende både for dem, der har det, og for deres kære.

tilstanden involverer ofte akkumulering af to typer proteiner – kaldet amyloid og tau – i hjernen. Da disse er blandt de første fysiske tegn på sygdom, den førende hypotese, der siden 1984 har været, at den tilstand er forårsaget af den mangelfulde kontrol af disse proteiner, især amyloid, som akkumuleres til at danne store, klæbrige plaques i hjernen.,

hovedparten af forskningen i forståelse og behandling af Al .heimers har centreret sig om denne “amyloidhypotese”. Der er investeret enorme summer i eksperimenter, der involverer mus, der er genetisk modificeret til at producere amyloid, og i udvikling af medikamenter, der blokerer eller ødelægger amyloidproteiner, eller undertiden nedbrudte tangles af tau.

det er blevet klart, at denne tilgang ikke fungerer. Alene i 2018 brugte de amerikanske National Institutes of Health 1, 9 milliarder dollars på Al .heimers forskning., Men ifølge en nylig undersøgelse har fejlfrekvensen for lægemiddeludvikling for al .heimers været 99 procent.nogle er begyndt at stille spørgsmålstegn ved amyloidhypotesen. Manglen på resultater er blevet forværret af opdagelsen af, at mennesker – herunder nogle i 90 ‘ erne med ekstraordinære minder – kan have hjerneplaquesues og tangles uden at have demens. I en gennemgang af forskningen til dato sidste år, Bryce Vissel på University of Technology Sydney, Australien, konkluderede, at der ikke tilstrækkelige data til at foreslå, at “amyloid har en central eller unikke rolle i Alzheimers”.,

“bakterierne i hjernen er ikke resultatet af Al .heimers, men de kan være årsagen”

i 2016 opdagede forskere, at amyloid ser ud til at fungere som et klæbrigt forsvar mod bakterier. De fandt ud af, at proteinet kan fungere som en antimikrobiel forbindelse, der dræber bakterier, og når de injicerede bakterier i hjernen hos mus konstrueret til at fremstille Al .heimers proteiner, udviklede PLA developedues runde bakterieceller natten over.,

På den tid, teamet sagde, at det troede stadig, at amyloid selv gik på at forårsage skader på hjernen hos Alzheimer ‘ s, ikke bakterier. Men en bølge af efterfølgende undersøgelser har set på mikrober. Bakterier er blevet fundet i hjernen hos mennesker, der havde al .heimers, da de levede. Men det har ikke været klart, om bakterierne forårsagede sygdommen eller simpelthen var i stand til at komme ind i hjerner beskadiget af Al .heimers.,

Flere hold har været forsker Porphyromonas gingivalis, den største bakterie, der er involveret i gummi sygdom, som er en kendt risikofaktor for Alzheimers. Så langt, holdene har fundet, at P. gingivalis invaderer og opflammer hjernen regioner, der er berørt af Alzheimers, der tyggegummi infektioner kan forværre symptomer i mus, der er genetisk manipuleret til at have Alzheimers, og at det kan forårsage Alzheimers-lignende hjerne-betændelse, neurale skader og amyloid plaques i raske mus.,

En helt ny hypotese

“Når videnskaben konvergerer fra flere uafhængige laboratorier som denne, det er meget overbevisende,” siger Casey Lynch af Cortexyme, et farmaceutisk firma i San Francisco.

Nu er forskere fra Cortexyme og flere universiteter har rapporteret, at finde de to giftige enzymer, som P. gingivalis bruger til at fodre på menneskelige væv i 99 og 96% af de 54 menneskelige Alzheimers hjernen prøver taget fra hippocampus – et område, hjernen vigtigt for hukommelse (Videnskab Fremskridt, doi.org/gftvdt)., Disse proteinnedbrydende en .ymer kaldes gingipains, og de blev fundet i højere niveauer i hjernevæv, der også havde flere tau-fragmenter og dermed mere kognitiv tilbagegang.

holdet fandt også genetisk materiale fra P. gingivalis i hjernebarken – en region involveret i konceptuel tænkning – i alle tre al .heimers hjerner, de kiggede efter det i.

“Dette er den første rapport, der viser, P. gingivalis DNA i den menneskelige hjerne, og det er forbundet gingipains co-lokalisering med plaques,” siger Sim-Singhrao på University of Central Lancashire, ENGLAND, der var ikke involveret i undersøgelsen., Hendes team har tidligere fundet ud af, at P. gingivalis aktivt invaderer hjernen hos mus med tandkødsinfektioner.

Når Lynch og hendes kolleger kiggede på hjernen prøver fra mennesker uden Alzheimers, så de, at nogle havde P. gingivalis og protein forekomster, men på et lavt niveau. Vi ved allerede, at amyloid og tau kan ophobes i hjernen i 10 eller 20 år, før al .heimers symptomer begynder. Dette, siger holdet, viser, at P. gingivalis ikke kommer ind i hjernen som følge af Al .heimers – men kan være årsagen.,

A. Dowsett, folkesundhed England/Science Photo Library

Når holdet gav P. gingivalis tyggegummi sygdom til mus, førte det til hjernen infektion, amyloid produktion, et virvar af tau protein og neurale skader i regioner og nerver, der normalt er ramt af Alzheimers. Dette tyder på, årsagssammenhæng, siger Lynch.

hun tilføjer, at P., gingivalis opfylder et opdateret sæt kriterier for tildeling af en sygdom til et bestemt patogen. Disse betingelser er navngivet Kochs postulater, efter Robert Koch, en grundlægger af kimteorien om sygdom.

“undersøgelsen adresserer de fleste af Kochs postulater,” siger Robert Genco fra University at Buffalo, ne.York. “Fremtidige undersøgelser skal være hos mennesker for at være overbevisende.”

Vi ved ikke, hvordan P. gingivalis kommer ind i hjernen, men der er plausible ruter, det kan tage., Din mund er normalt vært for et mangfoldigt og relativt stabilt samfund af bakterier, men når tandplade bygger sig under kanten af dit tandkød, det kan danne betændte lommer, hvor P. gingivalis kan trives og frigive toksiner.

denne betændelse kan føre til kronisk parodontitis og tandtab, og nogle undersøgelser har vist, at personer med færre tænder er mere tilbøjelige til at have demens. Inflammation og toksiner forårsaget af P., gingivalis beskadiger mundens foring, hvilket kan gøre det muligt for orale bakterier at komme ind i blodbanen og derefter andre organer. Selv hvis du ikke har tandkødssygdom, kan forbigående skader på din mundforing fra at spise eller tandbørstning lade mundbakterier ind i dit blod, siger Lynch.

blod-hjerne-barrieren skal beskytte din hjerne mod mikrober, men P. gingivalis kan invadere hvide blodlegemer og cellerne, der forer blodkar, så kan krydse det på den måde. Det kan også invadere kraniale nerver i nærheden af munden og derefter sprede sig fra celle til celle mod hjernen over en årrække.,

“Dette er grunden til, at mange års indsats for at behandle al .heimers har set få resultater”

om, hvordan P. gingivalis kan forårsage demens, når den kommer i hjernen, er der to klare muligheder. Det kan udløse frigivelsen af amyloid, hjernens metode til at forsøge at indeholde infektionen, og dette kan så dræbe neuroner.

eller P. gingivalis kan direkte skade hjernen. Vi ved allerede, at al .heimers involverer betændelse, et overdreven immunrespons, der ender med at dræbe neuroner i stedet for at beskytte dem. P., gingivalis er kendt for at forårsage betændelse i tandkødsvæv, og det kan også gøre det i hjernen.

som svar På de nye resultater, David Reynolds af Alzheimers UK charity sagde, at han er tvivlsom, at P. gingivalis forårsager Alzheimers, på grund af de beviser, der viser, at en persons gener spiller en afgørende rolle i sygdommen. “Stærke genetiske beviser, der indikerer, at andre faktorer end bakterielle infektioner er centralt for udviklingen af Alzheimers, så disse nye resultater, der skal tages i forbindelse med det eksisterende forskning,” sagde han i en erklæring.,

Men en bakteriel hypotese for Alzheimers sygdom ikke er i strid med genetiske beviser. Den menneskelige krops tilbøjelighed til betændelse kan variere afhængigt af genetiske variationer, der påvirker vores immunsystem, og dette kan påvirke, hvor meget skade P. gingivalis inducerer i en hjerne.

den største genetiske risikofaktor for al .heimers er en variant af genet, der gør ApoE-immunproteinet. Sidste år, et hold i Sverige fandt, at gingipains frigivet af P., gingivalis bryde op ApoE protein i fragmenter, spalte det på stedet af en bestemt aminosyre i proteinet, og at disse fragmenter kan skade nerver. ApoE4 variant af dette protein indeholder mere af denne aminosyre, hvilket tyder på, at grunden til, at folk, der gør denne variant er på et højere risiko for at udvikle Alzheimers kan være, fordi skadelige niveauer af ApoE protein fragmenter opbygge hurtigere i deres hjerner end i dem af andre mennesker.

håb om behandlinger

den hastighed, hvormed skader ophobes, er en nøglefaktor i sygdommen. Selv om mange mennesker havn P., gingivalis i deres mund, og kun nogle udvikle Alzheimers. Fordi det kan være årtier, før Alzheimers symptomer, om en person udvikler tilstanden kunne komme ned til, hvor meget der sker skade, før de dør af andre årsager.

“Alzheimers slår folk, der ophobes gingipains og skader i hjernen hurtigt nok til at udvikle symptomer i løbet af deres levetid,” siger Lynch. Hun siger, at hendes holds resultater er en “universel hypotese om patogenese”, der fuldt ud forklarer årsagerne til Al .heimers sygdom.

men Vissel advarer om, at al .heimers er en kompleks sygdom., “Svaret er usandsynligt, at det er en-årsag-passer-alle. Vi er nødt til at holde åbne øjne.”

den nye undersøgelse er imidlertid “meget spændende”, siger han. “Al .heimers er så almindelig hos mennesker i fremskreden alder, at jeg tror, det kun kan være enten en indre egenskab af hjernen eller en infektion.”

hvis denne nye hypotese om al .heimers bekræftes, er den gode nyhed, at det kan føre til effektive behandlinger for tilstanden., Selvom der er masser, du kan gøre for at reducere din risiko for tandkødssygdom, håber Corte .yme, at det kan stoppe eller endda vende al .heimers ved hjælp af molekyler, den har udviklet, der blokerer gingipains. Firmaet fandt, at give nogle af disse til mus med P. gingivalis infektioner reduceret hjerneinfektion, standset amyloidproduktion, sænket hjernebetændelse og endda reddet beskadigede neuroner. “Dette giver håb om at behandle eller forebygge Al .heimers sygdom en dag,” siger Singhrao.,

Cortexyme rapporteret sidste år, at de bedste af sin gingipain blokkere havde bestået første sikkerhedsundersøgelser, der er i mennesker, og ind i hjernen. Det syntes også at forbedre symptomerne hos deltagere med al .heimers.firmaet vil lancere et større forsøg senere på året.

virksomheden planlægger også at teste stoffet mod tyggegummi sygdom selv. Bestræbelser på at kæmpe, der har ført et hold i Melbourne til at udvikle en vaccine til P. gingivalis, der startede test i 2018., En vaccine mod tandkødssygdomme ville være velkommen – og hvis den også stopper al .heimers, kan virkningen være enorm.

det er tidlige dage for denne nye hypotese, og hvis forfølgelsen af amyloidbustende stoffer i de sidste par årtier har lært os noget, siger Vissel, er det, at en kompleks sygdom muligvis ikke har en simpel mekanisme. Selv hvis P. gingivalis bekræftes som en årsag til Al .heimers, ved vi endnu ikke, om det vil vise sig at være den eneste årsag eller en af flere faktorer, der bidrager til sygdommen.,

“dette papir er meget vigtigt,” siger George Perry ved University of Te .as i San Antonio. “Synspunktet om, at patogener kan være en af flere stier, der fører til Al .heimers sygdom, passer til mine nuværende tanker om, at amyloid og tau er kritiske hjernereaktioner på skade, i stedet for initiativtagerne.”

det, siger han, er grunden til, at mange års bestræbelser på at behandle al .heimers ved at fjerne disse proteiner har set få resultater: de er symptomer på sygdommen, ikke dens årsag. “Dette er et yderligere vendepunkt i forståelsen af, at infektioner og betændelse kan være kernen i Al .heimers sygdom.,”