Zonegran (Dansk)

ADVARSLER

Potentielt Fatale Reaktioner over for Sulfonamider: Dødsfald har fundet sted, om end sjældent, som et resultat af alvorlige reaktioner over for sulfonamider (zonisamide er et sulfonamid), herunder Stevens – Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, fulminant hepatisk nekrose, agranulocytose, aplastisk anæmi, og andre blod dyscrasias. Sådanne reaktioner kan forekomme, når et sulfonamid læses, uanset administrationsvejen., Hvis der opstår tegn på overfølsomhed eller andre alvorlige reaktioner, skal discontinueonisamid straks afbrydes. Specifikke erfaringer med sulfonamid-type bivirkning på .onisamid er beskrevet nedenfor.

alvorlige hudreaktioner

seponering af ZONEGRAN bør overvejes hos patienter, som udvikler et i øvrigt uforklarligt udslæt. Hvis lægemidlet ikke afbrydes, skal patienter observeres hyppigt. Syv dødsfald som følge af alvorligt udslæt blev rapporteret i de første 11 års markedsføring i Japan. Alle patienterne fik andre lægemidler ud over .onisamid., Efter markedsføring fra Japan er der rapporteret i alt 49 tilfælde af SJS eller ti, en rapporteringsrate på 46 pr. Selv om denne sats er større end baggrunden, er det sandsynligvis en undervurdering af den sande forekomst på grund af underrapportering. Der var ingen bekræftede tilfælde af SJS eller ti i de amerikanske, europæiske eller Japanske udviklingsprogrammer.

i de amerikanske og europæiske randomiserede kontrollerede forsøg ophørte 6 ud af 269 (2, 2%) patientsonisamid-patienter med behandling på grund af udslæt sammenlignet med ingen, der fik placebo., I alle forsøg under den amerikanske og europæiske udvikling blev udslæt, der førte til seponering af .onisamid, rapporteret hos 1, 4% af patienterne (12, 0 hændelser per 1000 patientår eksponering). Under Japansk udvikling blev der rapporteret om alvorligt udslæt eller udslæt, der førte til seponering af undersøgelsen, hos 2, 0% af patienterne (27, 8 hændelser pr.1000 patientår). Udslæt forekom normalt tidligt i behandlingen, hvor 85% blev rapporteret inden for 16 uger i de amerikanske og europæiske undersøgelser og 90% rapporteret inden for to uger i de japanske undersøgelser. Der var ingen tilsyneladende sammenhæng mellem dosis og forekomsten af udslæt.,

alvorlige hæmatologiske begivenheder

to bekræftede tilfælde af aplastisk anæmi og et bekræftet tilfælde af agranulocytose blev rapporteret i de første 11 års markedsføring i Japan, satser større end almindeligt accepterede baggrundsrater. Der var ingen tilfælde af aplastisk anæmi og to bekræftede tilfælde af agranulocytose i de amerikanske, europæiske eller Japanske udviklingsprogrammer. Der er utilstrækkelig information til at vurdere forholdet, hvis nogen, mellem dosis og varighed af behandlingen og disse hændelser.,

lægemiddelreaktion Med Eosinofili Og Systemiske Symptomer (KJOLE)/Multi-Organ Overfølsomhed

lægemiddelreaktion med Eosinofili og Systemiske Symptomer (KJOLE), også kendt som multiorgan overfølsomhed over, har fundet sted med ZONEGRAN. Nogle af disse begivenheder har været dødelige eller livstruende. KJOLE typisk, men ikke udelukkende, præsenterer med feber, udslæt, lymfadenopati og/eller hævelse i ansigtet, i forening med andre orgel engagement, så som hepatitis, nefritis, hæmatologiske abnormiteter, myocarditis, eller myositis, nogle gange ligner en akut viral infektion., Eosinofili er ofte til stede. Denne lidelse er variabel i dens udtryk, og andre organsystemer, der ikke er nævnt her, kan være involveret. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed (f.feber, lymfadenopati) kan være til stede, selvom udslæt ikke er tydeligt. Hvis sådanne tegn eller symptomer er til stede, skal patienten evalueres øjeblikkeligt. Discontinuedonegran bør seponeres, hvis der ikke kan påvises en alternativ ætiologi for tegn eller symptomer.,

Oligohidrose og hypertermi hos pædiatriske patienter

Oligohidrose, som undertiden resulterer i heteslag og indlæggelse, ses i forbindelse med .onisamid hos pædiatriske patienter.

under udviklingsprogrammet for forhåndsgodkendelse i Japan blev der rapporteret et tilfælde af oligohidrose hos 403 pædiatriske patienter, en forekomst på 1 tilfælde pr 285 patientår med eksponering. Mens der ikke var rapporteret om tilfælde i de amerikanske eller Europæiske udviklingsprogrammer, deltog færre end 100 pædiatriske patienter i disse forsøg.,

i de første 11 års markedsføring i Japan blev der rapporteret 38 tilfælde, en estimeret rapporteringsrate på omkring 1 tilfælde pr.10. 000 patientår. I det første markedsføringsår i USA blev der rapporteret 2 tilfælde, en estimeret rapporteringsrate på omkring 12 tilfælde pr. 10. 000 patientår. Disse satser er undervurderede af den sande forekomst på grund af underrapportering. Der har også været en rapport om heteslag hos en 18-årig patient i USA.

nedsat svedtendens og en stigning i kropstemperaturen over normal karakteriserede disse tilfælde., Mange tilfælde blev rapporteret efter udsættelse for forhøjede miljøtemperaturer. Varmeslag, der kræver indlæggelse, blev diagnosticeret i nogle tilfælde. Der er ikke rapporteret dødsfald.

pædiatriske patienter ser ud til at have en øget risiko for oligonisamid-associeret oligohidrose og hypertermi. Patienter, især pædiatriske patienter, der behandles med .onegran, skal overvåges nøje for tegn på nedsat svedtendens og øget kropstemperatur, især i varmt eller varmt vejr., Forsigtighed bør anvendes, når prescribedonisamid ordineres sammen med andre lægemidler, der disponerer patienter for varmerelaterede lidelser; disse lægemidler inkluderer, men er ikke begrænset til, kulsyreanhydrasehæmmere og lægemidler med antikolinerg aktivitet.

praktiserende læge skal være opmærksom på, at sikkerheden og effektiviteten af .onisamid hos pædiatriske patienter ikke er fastlagt, og at .onisamid ikke er godkendt til brug hos pædiatriske patienter.,

akut nærsynethed og sekundær vinkellukningsglaukom

akut nærsynethed og sekundær vinkellukningsglaukom er rapporteret hos patienter, der får glonegran. Forhøjet intraokulært tryk kan føre til alvorlige følger, herunder permanent synstab, hvis det ikke behandles.

symptomer i rapporterede tilfælde har inkluderet akut indtræden af nedsat synsskarphed og / eller okulær smerte. Oftalmologiske fund kan omfatte nærsynethed, forreste kammer skrånende, okulær hyperæmi (rødme), og øget intraokulært tryk. Mydriasis kan eller måske ikke være til stede., Dette syndrom kan være forbundet med ciliochoroidal effusion hvilket resulterer i anterior forskydning af linsen og iris, med sekundær vinkel-lukning glaukom. Symptomer opstår typisk inden for en måned efter initiering af therapyonegran-behandling.

i modsætning til primær smalvinklet glaukom, som er sjælden under 40 år, er sekundær vinkellukningsglaukom forbundet med glonegran rapporteret både hos pædiatriske patienter og hos voksne. Den primære behandling for at vende symptomer er seponering af .onegran så hurtigt som muligt, ifølge den behandlende læge., Andre terapeutiske foranstaltninger i forbindelse med seponering af .onegran kan være nyttige. Myopi og sekundær vinkellukningsglaukom forsvinder eller forbedres normalt efter seponering af glonegran.

selvmordsadfærd og Ideation

antiepileptika (AED ‘ er), inklusive .onegran, øger risikoen for selvmordstanker eller adfærd hos patienter, der tager disse lægemidler til enhver indikation. Patienter, der behandles med en hvilken som helst AED for enhver indikation, skal overvåges for fremkomst eller forværring af depression, selvmordstanker eller adfærd og/eller usædvanlige ændringer i humør eller adfærd.,

Samlet analyser af 199 placebo-kontrollerede kliniske forsøg (mono – og adjuverende behandling) af 11 forskellige Hjertestartere viste, at patienter, der blev randomiseret til en af de Hjertestartere havde omtrent dobbelt risiko (justeret Relativ Risiko 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) af selvmordstanker tænkning eller adfærd i forhold til patienter, der blev randomiseret til placebo. I disse forsøg, som havde en median behandlingsvarighed på 12 uger, var den estimerede forekomst af selvmordsadfærd eller ideation blandt 27. 863 AED-behandlede patienter 0, 43% sammenlignet med 0.,24% blandt 16. 029 placebobehandlede patienter, hvilket repræsenterer en stigning på ca. et tilfælde af selvmordstænkning eller adfærd for hver 530 behandlede patienter. Der var fire selvmord hos narkotikabehandlede patienter i forsøgene og ingen hos placebobehandlede patienter, men antallet er for lille til at tillade nogen konklusion om lægemiddelvirkning på selvmord.

øget risiko for selvmordstanker eller-adfærd med Hjertestartere blev konstateret så tidligt som en uge efter start af medicinsk behandling med Antiepileptika og varede til varigheden af behandlingen vurderes., Da de fleste forsøg inkluderet i analysen ikke strækker sig ud over 24 uger, kunne risikoen for selvmordstanker eller adfærd ud over 24 uger ikke vurderes.

risikoen for selvmordstanker eller adfærd var generelt konsistent blandt lægemidler i de analyserede data. Konstateringen af øget risiko med AED ‘er af varierende virkningsmekanismer og på tværs af en række indikationer tyder på, at risikoen gælder for alle AED’ er, der anvendes til enhver indikation. Risikoen varierede ikke væsentligt efter alder (5-100 år) i de analyserede kliniske forsøg.,

tabel 3 viser absolut og relativ risiko ved indikation for alle vurderede AED ‘ er.,cation for antiepileptic drugs in the pooled analysis

Den relative risiko for selvmordstanker eller-adfærd var højere i de kliniske forsøg med epilepsi end i kliniske forsøg for psykiatriske eller andre forhold, men den absolutte risiko forskelle var ens for epilepsi og psykiatriske betegnelser.

enhver, der overvejer at ordinere .onegran eller enhver anden AED, skal afbalancere risikoen for selvmordstanker eller adfærd med risikoen for ubehandlet sygdom., Epilepsi og mange andre sygdomme, som Antiepileptika er foreskrevet i sig selv er forbundet med sygelighed og dødelighed og en øget risiko for selvmordstanker og-adfærd. Skulle selvmordstanker og-adfærd dukke op under behandlingen, skal den ordinerende læge overveje, om fremkomsten af disse symptomer hos en given patient kan være relateret til den sygdom, der behandles.,

Patienter, deres pårørende, og de pårørende bør informeres om, at Hjertestartere øge risikoen for selvmordstanker og-adfærd, og det bør være opmærksom på behovet for at være opmærksom på opståen eller forværring af de tegn og symptomer på depression, usædvanlige ændringer i humør eller adfærd, eller fremkomsten af selvmordstanker, adfærd eller tanker om selfharm. Adfærd af bekymring skal rapporteres straks til sundhedsudbydere (se advarsler, kognitive/neuropsykiatriske bivirkninger underafsnit nedenfor).,

Metabolisk Acidose

Zonisamide årsager hyperchloremic, ikke-anion gap, metabolisk acidose (dvs, nedsat serum bikarbonat under det normale referenceområde i mangel af kronisk respiratorisk alkalose) (se FORHOLDSREGLER, Laboratorieundersøgelser underafdeling). Denne metaboliske acidose er forårsaget af nedsat bicarbonattab på grund af den hæmmende virkning af .onisamid på kulsyreanhydrase. Generelt forekommer metaboliconisamidinduceret metabolisk acidose tidligt i behandlingen, men den kan udvikle sig når som helst under behandlingen., Metabolisk acidose synes generelt at være doseretafhængig og kan forekomme i doser så lave som 25 mg dagligt.

tilstande eller terapier, der disponerer for acidose (såsom nyresygdom, svære luftvejssygdomme, status epilepticus, diarr., ketogen diæt eller specifikke lægemidler) kan være additive til de bikarbonatsænkende virkninger af .onisamid.nogle manifestationer af akut eller kronisk metabolisk acidose inkluderer hyperventilation, ikke-specifikke symptomer såsom træthed og anoreksi eller mere alvorlige følger inklusive hjertearytmier eller stupor., Kronisk, ubehandlet, metabolisk acidose kan øge risikoen for nefrolithiasis eller nefrocalcinose. Nefrolitiasis er blevet observeret i kliniske udviklingsforløb i 4 % af de voksne, der er behandlet med ZONEGRAN, er også blevet opdaget af renal ultralyd i 8 % af pædiatriske behandlede patienter, der havde mindst én ultralyd fremadrettet indsamlet, og der blev rapporteret som en negativ begivenhed i 3 % (4/133) af pædiatriske patienter (se FORHOLDSREGLER, nyresten underafdeling)., Metabolisk acidose kan også øge risikoen for hyperammonæmi, især i nærvær af lægemidler, der kan forårsage hyperammonæmi.

Kronisk, ubehandlet metabolisk acidose kan medføre osteomalaci (benævnt rakitis hos pædiatriske patienter) og/eller osteoporose med en øget risiko for fraktur. Af potentiel relevans var treatmentonisamidbehandling forbundet med reduktioner i serumphosphat og stigninger i serum alkalisk fosfatase, ændringer, der kan være relateret til metabolisk acidose og osteomalacia (se forholdsregler, underafsnit laboratorieundersøgelser).,

kronisk, ubehandlet metabolisk acidose hos pædiatriske patienter kan reducere vækstrater. En reduktion i vækstraten kan i sidste ende mindske den maksimale højde opnået. Effekten af .onisamid på vækst og knoglerelaterede følger er ikke systematisk undersøgt.

måling af baseline og periodisk serumbicarbonat under behandlingen anbefales. Hvis metabolisk acidose udvikler sig og fortsætter, bør det overvejes at reducere dosis eller afbryde doseonisamid (ved brug af dosis aftagende)., Hvis der træffes beslutning om at fortsætte patienter på .onisamid i lyset af vedvarende acidose, skal alkalibehandling overvejes.

Serumbicarbonat blev ikke målt i de supplerende kontrollerede forsøg med voksne med epilepsi. Men, serum bikarbonat blev undersøgt i tre kliniske forsøg, om der er indikationer, som ikke er blevet godkendt: et placebo-kontrolleret forsøg til migræne profylakse hos voksne, et kontrolleret forsøg for monoterapi i epilepsi hos voksne, og en open-label forsøg til supplerende behandling af epilepsi hos pædiatriske patienter (3-16 år)., I voksne, betyder serum bikarbonat reduktioner varierede fra cirka 2 mEq/L ved daglige doser på 100 mg til næsten 4 mEq/L ved daglige doser på 300 mg. I pædiatriske patienter, mener serum bikarbonat reduktioner varierede fra cirka 2 mEq/L ved daglige doser fra over 100 mg op til 300 mg, til næsten 4 mEq/L ved daglige doser fra over 400 mg op til 600 mg.,

I to kontrollerede undersøgelser hos voksne, er forekomsten af en vedvarende behandling-emergent fald i serum bikarbonat til mindre end 20 mEq/L (observeret ved 2 eller flere på hinanden følgende ophold eller den endelige besøg) var dosis-relateret på et relativt lavt zonisamide doser. I monoterapiundersøgelsen af epilepsi var forekomsten af et vedvarende behandlingsfremvoksende fald i serumbicarbonat 21% for daglige dosesonisamiddoser på 25 mg eller 100 mg og var 43% i en daglig dosis på 300 mg., I et placebokontrolleret forsøg til profylakse af migræne var forekomsten af et vedvarende behandlingsfremvoksende fald i serumbicarbonat 7% for placebo, 29% for 150 mg dagligt og 34% for 300 mg dagligt. Forekomsten af persistente markant unormalt lavt serum bikarbonat (faldet til mindre end 17 mEq/L, og mere end 5 mEq/L fra en forbehandling værdi af mindst 20 mEq/L i disse kontrollerede forsøg blev 2% eller mindre.,

I pædiatrisk undersøgelse, forekomsten af persistente, behandling-emergent fald i serum bikarbonat til et niveau mindre end 20 mEq/L var 52% ved doser op til 100 mg dagligt, var 90% for en bred vifte af doser på op til 600 mg dagligt, og generelt syntes at øges med højere doser. Forekomsten af en vedvarende markant unormalt lav serumbicarbonatværdi var 4% ved doser op til 100 mg dagligt, var 18% for en lang række doser op til 600 mg dagligt og syntes generelt at stige med højere doser., Nogle patienter har oplevet moderat svær serum bikarbonat ned, ned til et niveau så lavt som 10 mEq/L.

Den relativt høje hyppighed af forskellige alvorsgrader af metabolisk acidose, der er observeret i denne undersøgelse af pædiatriske patienter (i forhold til hyppighed og alvorlighed, der er observeret i forskellige kliniske udviklingsprogrammer voksne) tyder på, at pædiatriske patienter kan være mere tilbøjelige til at udvikle metabolisk acidose end voksne.,

krampeanfald ved seponering

som ved andre AED ‘ er kan pludselig seponering af ZONEGRAN hos patienter med epilepsi udløse øget anfaldsfrekvens eller status epilepticus. Dosisreduktion eller seponering af .onisamid bør ske gradvist.

teratogenicitet

kvinder i den fødedygtige alder, som får potentialonisamid, bør rådes til at anvende effektiv prævention. Teratogeniconisamid var teratogent hos mus, rotter og hunde og embryolethal hos aber, når det blev administreret i perioden med organogenese., En række føtale abnormiteter, herunder kardiovaskulære defekter, og embryo-føtal dødsfald forekom ved maternal plasmaniveauer svarende til eller lavere end terapeutiske niveauer hos mennesker. Disse fund antyder, at brugen af .onegran under graviditet hos mennesker kan udgøre en betydelig risiko for fosteret (se forholdsregler, underafsnit om graviditet). Zonisamid bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.,

kognitive/neuropsykiatriske bivirkninger

brug af ZONEGRAN var ofte forbundet med centralnervesystemrelaterede bivirkninger. Den mest betydningsfulde af disse kan inddeles i tre generelle kategorier: 1) psykiatriske symptomer, herunder depression og psykose, 2) psykomotorisk aftagende, problemer med koncentration, og tale-eller sprogproblemer, især word-at finde problemer, og 3) døsighed eller træthed.

i placebokontrollerede forsøg ophørte 2, 2% af patienterne med ZONEGRAN eller blev indlagt på grund af depression sammenlignet med 0.,4% af placebopatienterne. Blandt alle epilepsi patienter, der er behandlet med ZONEGRAN, 1.4% ophørte og 1,0% blev indlagt på grund af rapporteret depression eller selvmordsforsøg. I placebokontrollerede forsøg ophørte 2, 2% af patienterne med oronegran eller blev indlagt på hospitalet på grund af psykose eller psykoserelaterede symptomer sammenlignet med ingen af placebopatienterne. Blandt alle epilepsi patienter, der er behandlet med ZONEGRAN, 0.9% blev afbrudt, og 1,4% blev indlagt på grund af rapporteret psykose eller relaterede symptomer.,

psykomotorisk afmatning og koncentrationsbesvær forekom i den første behandlingsmåned og var forbundet med doser over 300 mg / dag. Tale-og sprogproblemer havde tendens til at forekomme efter 6-10 ugers behandling og i doser over 300 mg/dag. Selvom disse hændelser i de fleste tilfælde var af mild til moderat sværhedsgrad, førte de til tider til tilbagetrækning fra behandlingen.

somnolens og træthed blev hyppigt rapporteret CNS-bivirkninger i kliniske forsøg med .onegran., Selvom disse hændelser i de fleste tilfælde var af mild til moderat sværhedsgrad, førte de til afbrydelse af behandlingen hos 0, 2% af patienterne, der var inkluderet i kontrollerede forsøg. Somnolens og træthed var tilbøjelige til at forekomme inden for den første måned af behandlingen. Somnolens og træthed forekom hyppigst ved doser på 300-500 mg / dag. Patienter bør advares om denne mulighed, og særlig forsigtighed bør udvises af patienter, hvis de kører, betjener maskiner eller udfører en farlig opgave.,

hyperammonæmi og encephalopati

hyperammonæmi og encephalopati er blevet rapporteret efter markedsføring ved brug af .onisamid. Treatmentonisamidbehandling hæmmer kulsyreanhydraseaktivitet, hvilket kan forårsage metabolisk acidose, der er forbundet med en øget risiko for udvikling af hyperammonæmi. Hyperammonæmi som følge af .onisamid kan også være asymptomatisk.,

risikoen for hyperammonæmi og forskellige manifestationer af encephalopati kan øges hos patienter, der behandles med .onisamid og samtidig tager andre lægemidler, der kan forårsage hyperammonæmi, herunder valproinsyre eller topiramat (se forholdsregler). Patienter med medfødte metabolismefejl eller nedsat mitokondriel aktivitet i leveren kan have en øget risiko for hyperammonæmi med eller uden encephalopati, og denne risiko kan øges ved brug af .onisamid.

mål serum-ammoniakkoncentrationen, hvis der er tegn eller symptomer (f. eks.,, uforklarlig ændring i mental status, opkastning eller sløvhed) af encefalopati forekommer. Hyperammonæmi som følge af hyperonisamid opløses, når discontinuedonisamid seponeres. Hyperammonæmi fra hyperonisamid kan løse eller mindske sværhedsgraden med et fald i den daglige dosis.